预防和治疗逆转录病毒感染的方法，包括向需要治疗的个体给予抗病毒有效量的式Ⅰ化合物、其可药用盐及溶剂化物 ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ａ是含５或６个环原子的单环，或含９－１２个环原子的二环，所述环原子选自碳以及选择性的最多３个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地是氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｈｅｔ（ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］）↓［ｍ］－、苯基－（ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］）↓［ｍ］－、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、羟基、硝基、氰基、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、ＮＲ↑［３］ＣＯＲ↑［４］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［３］、ＳＯ↓［３］Ｈ、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、ＣＯＲ↑［３］，或合在一起是氧代（Ｏ＝）或亚甲二氧基（－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－）； ｍ是０、１或２； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］彼此独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｈｅｔ（ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］）↓［ｍ］－或苯基－（ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］）↓［ｍ］－； Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］彼此独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、羟基、ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］或氰基； Ｒ↑［５］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、ＣＯＣ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、苯基－（ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］）↓［ｍ］－、Ｈｅｔ（ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］）↓［ｍ］－；并且 其中所述的烷基、环烷基、苯基和Ｈｅｔ基团可以选择性地带有１－３个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、ＮＲ↑［３］ＣＯＲ↑［４］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［３］、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］和ＣＯＲ↑［３］，其中ｍ、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如上所定义。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供可用作抗病毒剂、抗炎剂和抗动脉粥样硬化剂的异噻唑酮衍生物。更具体地讲，本专利技术涉及二环及多环的异噻唑酮类化合物，这些化合物可用于治疗逆转录病毒、包括成髓细胞性白血病相关性病毒、鲁斯氏肉瘤病毒、人T细胞白血病病毒和HIV。这些化合物还可用于治疗炎症和动脉粥样硬化。
技术介绍
某些具有多种药物用途、尤其是抗微生物活性的异噻唑酮类化合物是已知的。Okachi等在药物化学杂志，1985；281772-1779中记载了多种1，2-苯并异噻唑酮类化合物，这些化合物具有临界抗生素活性，最初是用作合成2，2′-二噻唑二(苯甲酰胺)衍生物的中间体。Carmellino等在欧洲药物化学杂志，1994；29743-751中公开了多种用作抗菌剂和抗真菌剂的1，2-苯并异噻唑酮类化合物。Miller等在美国专利3517022中公开了2-氨基甲酰基-1，2-苯并异噻唑酮类化合物，据报道这些化合物对细菌、真菌和藻类有活性。Morley在美国专利3012039中记载了用作抗菌剂和抗真菌剂的2-烷基-1，2-苯并异噻唑酮类化合物。Sherba等在美国专利5219875中记载了含有2-未取代的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮和碘代炔丙基丁基氨基甲酸酯的增效抗微生物组合物。Laber等在美国专利4049817中记载了含有各种2-取代和2-未取代苯并异噻唑酮类化合物的增效抗微生物组合物。Grivos在美国专利3761489中记载了一系列取代的N-烷基苯并异噻唑酮类化合物，据报道这些化合物对细菌、真菌和酵母有活性。Grivos在美国专利3661974中记载了从2-烷氧羰基-苯基氨磺酰类化合物合成各种2-取代的1，2-苯并异噻唑啉-3-酮类化合物。据报道这些噻唑酮类化合物可用作抗菌剂和防腐剂。在记载异噻唑酮类化合物的参考文献中，均未公开这些化合物可用于治疗和预防病毒感染、炎症或动脉粥样硬化。我们发现，异噻唑酮类化合物是很强的抗逆转录病毒剂，因此本专利技术的目的之一是提供预防和治疗病毒性疾病的方法，所述疾病包括由人T细胞白血病病毒、鲁斯氏肉瘤病毒、成髓细胞性白血病相关性病毒以及HIV所引起的疾病。本专利技术的另一目的是提供新的异噻唑酮类化合物，这些化合物特别适用于治疗HIV所引起的疾病。本专利技术的又一个目的是提供通过施用异噻唑酮类化合物来治疗炎症和动脉粥样硬化的方法。专利技术概述本专利技术提供预防和治疗逆转录病毒感染、炎症以及动脉粥样硬化的方法，该方法包括向治疗对象给予有效量的异噻唑酮类化合物。更具体地讲，本专利技术涉及预防和治疗逆转录病毒感染、炎症和动脉粥样硬化的方法，该方法包括施用式I的化合物、其可药用盐及溶剂化物 其中A是含5或6个环原子的单环，或含9-12个环原子的二环，所述环原子选自碳以及选择性的最多3个选自O、S和N的杂原子；R1和R2彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、Het(CR6R7)m-、苯基-(CR6R7)m-、O-C1-C6烷基、羟基、硝基、氰基、NR3R4、NR3COR4、CO2R3、CONR3R4、S(O)mR3、SO3H、S(O)mNR3R4、COR3，或合在一起是氧代(O＝)或亚甲二氧基(-O-CH2-O-)；m是0、1或2；R3和R4彼此独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Het(CR6R7)m-或苯基-(CR6R7)m-；R6和R7彼此独立地是氢、C1-C6烷基、CO2R3、羟基、CONR3R4或氰基；R5是氢、C1-C6烷基、COC1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基-(CR6R7)m-、Het(CR6R7)m-；并且其中所述的烷基、环烷基、苯基和Het基团可以选择性地带有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、NR3R4、NR3COR4、CO2R3、CONR3R4、S(O)mR3、S(O)mNR3R4和COR3，其中m、R3和R4如上所定义。在优选的实施方案中，用于本专利技术之方法的异噻唑酮类化合物具有上述结构式I，其中A是含有6个环原子的单环，环原子中的一个或两个是选自O、S和N的杂原子；优选N。在另一个优选实施方案中，A是含有6个环原子的单环芳环，环原子中的一个或两个是O、S或N；优选N。该组中特别优选的化合物具有如下结构式 和 在另一个优选实施方案中，用于本专利技术之方法的异噻唑酮类化合物是式II的苯并异噻唑啉-3-酮类化合物 其中R1和R2彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或O-C1-C6烷基、R5是C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或未取代或取代的苯基-(CR6R7)m-。治疗病毒感染、炎症和动脉粥样硬化的特别优选的方法是应用式III的化合物 其中R1是氢、卤素、烷基或烷氧，R5是被1或2个CO2R3基团取代的C1-C6烷基、或被S(O)mNR3R4取代的苯基，其中R3和R4如上所定义。治疗病毒感染、炎症和动脉粥样硬化的另一个优选的方法是应用式IVa和式IVb的化合物 其中R1、R2和R5如上所定义。本专利技术还提供预防和治疗由逆转录病毒、尤其是HIV所引起的疾病的方法。本专利技术的另一个实施方案是式V的新的异噻唑酮类化合物、其可药用盐及溶剂化物 其中A是含5或6个环原子的单环，或含9-12个环原子的二环，所述环原子选自碳以及选择性的最多3个选自O、S和N的杂原子；R1和R2如上所定义；R5如上所定义，条件是当A是全部由碳组成的单环时，R5不是氢、烷基、羟基取代的烷基、COC1-C6烷基、或未取代或当苯环上的取代基是烷基、卤素、烷氧基或NR3R4时的取代苯基-(CR6R7)m-。本专利技术所提供的一组优选的化合物具有式VI的结构 其中X是CH或N，R1、R2、R3和R4如上所定义。另一组优选的化合物具有式VII的结构 其中X是CH或N，R1是氢、卤素、C1-C6烷基或O-C1-C6烷基、又一组优选的化合物具有式VIII的结构 其中X、R1和R2如上所定义，R5是被1或2个CO2R3基团取代的C1-C6烷基，其中R3如上所定义，优选为氢或烷基。特别优选的一组化合物是其中R5是羧基取代的烷基的化合物，例如式IX的化合物 其中R1和R2如上所定义，X是CH或N，R5是被1或2个羧基取代的C1-C6烷基，并可以选择性地被羟基或氨基取代。特别优选其中R5是α-氨基酸残基的化合物，其中α-氨基酸的氨基是异噻唑酮环的一部分。代表性的氨基酸残基是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、δ-羟基赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的残基。本专利技术所提供的再一组优选化合物是式X的嘧啶衍生物 其中R1、R2和R5如上所定义。专利技术详述“C1-C6烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链脂肪族基团。其例子包括甲基、乙基、异丁基、正烷基和异己基。术语“O-C1-C6烷基”是指通过氧连接的上述烷基基团，其例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。代表性的“C3-C6环烷基”包括环丙基、环戊基、环己基等。“Het”是含有4-10个原子的环或二环，其中的1-4个原子选自O、S或N。Het包括非芳香性的基团如吗啉代和吡咯啉代。优选的Het基团是含有1或2个杂原子的5或6元单环芳环。Het包括二环如苯并呋喃、异噻唑酮、吲哚等。代表性的Het所表示的基团包括 和 等。其它代表性的优选Het基团本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：G·L·博尔顿，J·M·多玛加拉，E·F·埃尔斯拉杰，R·D·高戈里奥蒂，T·S·珀彻斯，J·P·桑彻兹，B·K·特里维迪，
申请(专利权)人：沃尼尔·朗伯公司，
类型：发明
国别省市：
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