根赤壳菌素衍生物制造技术

下式（Ⅰ）表示的根赤壳菌素衍生物或其可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，各自表示氢、烷酰基、链烯酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基； （１）当Ｘ表示卤素时， Ｙ表示氧原子或Ｒ↑［４］－Ｏ－Ｎ ｛其中Ｒ↑［４］表示氢原子或表示取代或未取代的低级烷基 （所说的取代基选自羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，叠氮基，氨基，一－或二－低级烷氨基，低级烷酰基氨基，低级烷氧羰基氨基，低级链烯氧基羰基氨基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷基氨基甲酰基和环亚氨基｝； Ｒ↑［３］表示氢，烷酰基，链烯酰基或－ＳＯ－Ｚ 〈其中Ｚ表示下式（Ａ）： ＊＊＊ （Ａ） ｛其中ＸＡ，Ｒ１Ａ，Ｒ２Ａ的定义分别同Ｘ，Ｒ１和Ｒ２；和 ＹＡ↑［－］表示氧原子或Ｒ４Ａ－Ｏ－Ｎ （其中Ｒ４Ａ的定义同Ｒ４）｝〉；和 （２）当Ｘ与Ｒ↑［３］彼此结合表示单键时； Ｙ表示Ｒ↑［４Ｂ］－Ｏ－Ｎ （其中Ｒ↑［４Ｂ］的定义同Ｒ↑［４］）。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有酪氨酸激酶抑制活性和具有抗肿瘤、抗微生物或免疫抑制作用的新的根赤壳菌素衍生物或其可药用盐。
技术介绍
已知下式(B)表示的微生物代谢产物根赤壳菌素具有抗菌和抗癌作用或具有免疫抑制作用(未审日本专利申请公开No.298764/94)。 而且，其中酚羟基用各种酰基修饰的根赤壳菌素衍生物具有抗肿瘤作用是已知的(未审日本专利申请公开No.226991/92)。此外，其中酚羟基用酰基或烷基修饰的根赤壳菌素衍生物具有血管生成抑制作用也已公开(未审日本专利申请公开No.279279/94)。酪氨酸激酶是采用ATP作为磷酸盐供体并催化底物蛋白质特定酪氨酸残基中的γ-磷酸酯基转化为羟基的酶，因此在细胞内信号转导的控制机理中起重要的作用。已知多组酪氨酸激酶，并且酪氨酸激酶活性增加(例如结肠癌中的Src、乳腺癌和胃癌中的ErbB-2、白血病中的Abb等)也是已知的。酪氨酸激酶活性的无序增加可导致细胞的异常分化和增生。其结果是，酪氨酸激酶的特定抑制剂可用于防止或治疗多种疾病，包括作为抗肿瘤剂。Lck是一种酪氨酸激酶，通过抗原刺激激活T淋巴细胞可使其得到活化，并且该酶的抑制剂可以用作免疫抑制剂。而且，Src与破骨细胞中的骨的再吸收有关也是已知的，该酶抑制剂也可作为骨重吸收的抑制剂用于治疗骨质疏松。此外，作为多种生长因子的受体类型的酪氨酸激酶EGF-R(表皮生长因子受体)抑制剂，FGF-R(纤维细胞生长因子受体)抑制剂，PDGF-R(血小板衍生的生长因子受体)抑制剂等，可用作固体瘤的生长抑制剂，血管生成抑制剂，血管平滑肌生长抑制剂等等。对酪氨酸激酶活性的抑制作用可采用以癌基因v-Src(可从RIKEN基因库获得)转染的大鼠纤维细胞系SR-3Y1，用抗-磷酸酪氨酸抗体通过Western Blotting分析进行测量，并计算其中酪氨酸发生磷酰化的细胞内蛋白质的量。由于在该方法中采用的SR-3Y1细胞的细胞内蛋白质酪氨酸磷酰化水平随v-Src酪氨酸激酶增加，所以根赤壳菌素衍生物抑制v-Src酪氨酸激酶活性的能力可通过其中酪氨酸发生磷酰化的细胞内蛋白质的量的减少测定。Robinson，SP.等报道了通过Western Blotting分析测定酪氨酸磷酰化抑制作用的方法，和Kwon，H.J.等报道了采用SR-3Y1细胞的试验实施例。本专利技术公开本专利技术的目的是提供具有酪氨酸激酶抑制活性和具有抗肿瘤、抗微生物或免疫抑制作用的新的根赤壳菌素衍生物或其可药用盐。本专利技术涉及下式(I)表示的根赤壳菌素衍生物或其可药用盐 其中R1和R2相同或不同，各自表示氢、烷酰基、链烯酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基；(1)当X表示卤素时，Y表示氧原子或R4-O-N{其中R4表示氢原子或表示取代或未取代的低级烷基(所说的取代基选自羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，叠氮基，氨基，一-或二-低级烷氨基，低级烷酰基氨基，低级烷氧羰基氨基，低级链烯氧基羰基氨基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷基氨基甲酰基和环亚氨基}；R3表示氢，烷酰基，链烯酰基或-SO-Z<其中Z表示下式(A) {其中XA，R1A，R2A的定义分别同X，R1和R2；和YA表示氧原子或R4A-O-N(其中R4A的定义同R4)}>；和(2)当X与R3彼此结合表示单键时；Y表示R4B-O-N(其中R4B的定义同R4)。下文中式(I)表示的化合物被称为化合物(I)。其它通式标号的化合物也按同样的方式称呼。在化合物(I)各基团的定义中，烷酰基是指具有1-20个碳原子的直链或支链烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、月桂酰基、肉豆蔻基、棕榈酰基、硬脂酰基等)。链烯酰基是指具有3-20个碳原子的直链或支链链烯酰基(例如棕榈油酰基、亚油酰基、亚麻酰基等)。卤素是指氟，氯，溴或碘原子。低级烷基是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等)。取代的低级烷基的取代基是1-3个相同或不同的基团(例如羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、叠氮基、氨基、一-或二-低级烷氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级链烯氧基羰基氨基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基甲酰基和环亚氨基等)。低级烷基氨基甲酰基是指在氨基甲酰基的氮原子上取代有1-2个低级烷基基团。这里，低级烷氧基、低级烷酰氧基、一或二-低级烷氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧羰基和低级烷基氨基甲酰基中的烷基部分的定义同上述低级烷基的定义，其中一个碳原子可被硅原子替代。低级链烯氧基羰基氨基中的低级链烯基是指具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基(例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、戊二烯基、己二烯基等)。环亚氨基表示例如邻苯二甲酰亚胺基，琥珀酰亚胺基，戊二酰亚胺基等。化合物(I)的可药用盐包括酸加成盐，金属盐，铵盐，有机胺加成盐，氨基酸加成盐等。酸加成盐的实例包括无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，和有机酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐等)。金属盐的实例包括碱金属盐(例如锂盐、钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如镁盐、钙盐等)，铝盐，锌盐等。铵盐的实例包括铵盐，四甲基铵盐等。有机胺加成盐的实例包括与吗啉、哌啶等形成的盐。氨基酸加成盐的实例包括与甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸等形成的盐。通常本专利技术化合物是采用旋光性的根赤壳菌素作为起始原料制备的，并且其所有可能的立体异构体和异构体的混合物均包括在本专利技术的范围之内。下面描述了化合物(I)的制法。化合物(I)的制备方法主要包括下述反应步骤肟的形成(步骤1)，卤代醇的形成(步骤2)和酰化反应(步骤3)。根据目的化合物的不同可将上述反应步骤结合采用。下面描述的制备方法中，在所用方法中定义的基团发生变化或定义的基团不适用于所采用的方法时，可通过采用引入-消除保护基的方法得到目的化合物，所述保护基是在有机合成化学中经常采用的。而且，如果必要的话，可以改变反应步骤(如引入取代基)的顺序。制备方法1 (在上述通式中，R1a和R2a分别表示从上述定义的R1和R2除去四甲基甲硅烷基的基团；和R4的定义如上)。步骤1根赤壳菌素或采用已知方法从根赤壳菌素得到的化合物(C)(未审日本专利申请公开No.226991/92)可用作起始原料。化合物(Ia)可通过下面化合物(C)与化合物(II)或其酸加成盐的反应制备。吡啶，氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，乙腈等可单独作为溶剂或以其混合物作为溶剂。当采用化合物(II)酸加成盐时，反应在碱例如胺(如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)存在下，或在碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠、碳酸钾等)存在下进行，相对化合物(II)而言使用量为1当量或更多，优选采用也可作为溶剂的吡啶。化合物(II)或其酸加成盐的用量对根赤壳菌素而言通常是1当量或更多，优选2-10当量。反应通常在20-100℃进行1-80小时。制备方法2 {在上式中，R1a，R2a，X和Y的定义如上所述；和R3a表示氢、甲酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：我妻勉，斋藤裕，山下顺范，水上民夫，秋永士朗，五味克成，赤坂一人，高桥勇美，
申请(专利权)人：协和发酵工业株式会社，
类型：发明
国别省市：