结合底物的环状有机化合物的组合文库制造技术

合成文库的方法，该方法包括： （ａ）提供多个固态支撑物表面； （ｂ）衍生具有ＸＨ的各个表面，其中Ｘ选自于Ｏ和ＮＨ以提供各种各样的如下的衍生的支撑物表面： Ｐ－ＸＨ 其中“Ｐ”是支撑物表面之一； （ｃ）将衍生的支撑物表面划分为各种各样的亚量； （ｄ）将下列通式结构的不同亚单体与衍生的支撑物表面的各个亚量的－ＸＨ基团反应 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立的是任何共价连接到碳原子上的部分，和Ｚ是卤并且促使各个反应至完全，以获得 ＊＊＊ （ｅ）将各个亚量重新结合并且混合以获得具有各种各样不同化合物的固态支撑物混合物； （ｆ）将该混合物划分为多个亚量； （ｇ）将下列通式结构的不同的环状化合物与各个亚量的Ｚ部分反应 ＊＊＊ 其中Ｙ选自于下列组－Ｏ－，－Ｓ－，和－ＮＨ和Ａ↓［１］，Ａ↓［２］，Ａ↓［３］，Ａ↓［４］和Ａ↓［５］各自分别是Ｈ或烃基，酮，醛，羧酸，酯，酰胺，胺，腈和醚以获得下列结构的化合物： ＊＊＊ （ｈ）将亚量重新组合以提供在多个固态支撑物表面的化合物的文库。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

总的来说，本专利技术涉及化学合成技术。更具体地说，本专利技术涉及在固相起始物质基础上合成的杂环有机化合物的组合文库以及分析所述文库的生物学活性的方法。
技术介绍
可以将用于肽合成的类似于经典固相方法的标准方法用于合成肽和类似肽的化合物的文库。根据所述方法，可以将N，α-Fmoc-保护的(和侧链保护的)氨基酸的羧酸酯活化，然后偶合到树脂结合的氨基基团。然后去除Fmoc基团，随后加入任何别的单体。由于制备合适量的不同批的被保护的N-取代的氨基酸单体耗时和成本高，所述途径不是令人满意的。加入和去除Fmoc或其它保护性基团是耗时和低效的。发现新的药物学活性的有机药物(即，具有结合所需的3-D结构的化合物)的一种途径主要是依赖于纯化受体的X-射线结晶学一旦识别结合位点，设计药剂分子以适合于有效的空间和电荷分布。但是，获得纯化的受体通常是困难的，并且使受体结晶而应用结晶学将是更困难的。设计合适的配体，甚至在已经正确地识别结合位点之后，也是重要的。总之，由于许多因素例如难于识别受体，难于纯化和识别结合到受体上的化合物的结构，以及难于合成这些化合物致使设计有用的药物学活性化合物是非常困难的。发现新药物的另一种途径是合成模拟已知生物学活性化合物的化合物。但是，由于通常活性化合物的活性部分或活性结构成份是未知的，因此，合成新化合物的方法主要依赖于试验和失败以及单个化合物单独合成和筛选。该方法是耗时的和昂贵的，因为对于单个化合物成功的可能性是相对低的。不是利用结晶学试图测定蛋白质的特定的三维空间结构或试图合成模拟已知的生物学活性肽的特定肽，已经研制了一种生产组合文库的技术。更具体地说，在相同的反应容器内在相同的时间，利用分离生物学活性肽的计划生产非常大量的不同肽。然后分析合成的组合文库，分离和分析活性分子。在美国专利5,266,684中公开了组合文库本身。美国专利684几乎公开了完整的文库的合成过程，其中文库中的每个反应产物是由二十个天然存在的氨基酸组成的肽。由于通常药物学活性化合物是被高度取代的杂环，本专利技术人已经发现对快速和相对廉价的合成大量的相关的取代的杂环化合物的方法的需求。该途径将会克服单独合成候选化合物的基团的各个成元的问题所述候选化合物中赋予生物学活性的结构成份是未知的。专利技术概述本专利技术涉及环状有机化合物文库以及生产和分析所述文库的方法。根据本专利技术，从以起始树脂衍生的固相表面形式的起始物质构建各个环状有机化合物。化合物与树脂反应以加入或形成环状基团。优选的是反应利用分段树脂程序实施，以便不同的化合物以多个亚数量反应以增加文库的大小。例如，化合物与结合到起始树脂的固相支撑物反应获得含有醛功能基团的化合物，其中的醛化合物或与之反应的化合物具有各种各样的取代基以便获得混合产物。本专利技术进一步涉及从结合底物的化合物生产环状有机化合物的组合文库的方法，所述方法包括在完成合成之后从支撑物上切除化合物，以及分析所述化合物的文库。利用由起始树脂衍生的固相支撑物可以生产本专利技术的所有文库。然后将起始树脂加入到反应物，所述反应物依次连接在一起导致形成环状化合物。可以利用或优选的是利用(1)分段树脂方法，和(2)亚单体技术(两者将在下文中详述)实现反应物的依次连接。本专利技术的主要目的是提供了含有来源于结合树脂的底物的大量的环状化合物的混合物(文库)，所述树脂共价结合到固相底物，但是可以从固相支撑物上切除。优选的是文库含有至少一种生物学活性环状有机化合物。重要的目的是提供了利用分段树脂技术和亚单体技术从起始树脂快速合成来源于固相支撑物的复杂的组合文库以及从得到的文库获得环状化合物的有效方法，所述化合物以急剧增加文库的复杂性和多样性的方式被取代。本专利技术的另一个目的是提供了获得来源于起始物质底物结合的树脂的环状有机化合物文库的方法，所述文库至少含有一种生物学活性环状有机化合物。本专利技术包括环状有机化合物文库，优选的是具有被高度取代的环状结构。本专利技术的另一个目的是提供了用于筛选所述环状有机化合物文库的方法，以便获得在某种程度上模拟天然蛋白质或其它生物学活性化合物的化合物。本专利技术的另一个目的是生产新化合物，所述新化合物是本专利技术的环状有机化合物，所述化合物进一步结合到生物学活性化合物例如药物学活性药物从而借助于本专利技术合成的环状有机化合物的提高的结合亲和性，为药物提供了生化靶击剂。本专利技术的优点是该方法可用于合成和分离具有最强受体结合亲和性或其它最佳靶击生物学活性化合物的固相支撑物结合的环状有机化合物。本专利技术的另一个优点是本专利技术的环状有机化合物和文库可用于探究受体的相互作用，即所述化合物和天然受体位点之间的相互作用。本专利技术的另一个目的是提供了药物设计方法，从而设计来源于起始物质底物结合的醛的环状有机化合物，所述化合物对天然受体位点如生物学活性蛋白质或其它生物学活性分子(结合相同受体位点)一样具有相同或更强亲和性。本专利技术的另一个特征是将化学合成和固相反应技术结合使用，可以制备所定义的文库，固相反应技术可以自动化完成生产商业销售量的环状有机化合物和/或文库。本专利技术的又一个特征是就它们含有的键而言与天然肽或其它生物学活性分子相比，本专利技术的底物结合的环状有机化合物不仅具有不同结构，而且具有天然肽或其它生物学活性分子不具有的三维空间结构。通过阅读如下文中详细描述的详细的结构，合成和用途，参照所附的结构通式和作为其一部分的合成方案(其中类似的记号表示类似的分子部分)本专利技术的这些和其它目的，优点和特征对本领域内技术人员是显而易见的。附图详述附附图说明图1是图解显示分段树脂方法。专利技术详述在描述本专利技术的固相，树脂衍生的，环状有机化合物，文库和共轭物，以及用于制备这些物质的方法之前，应该明白本专利技术不限于特定的环状和杂环化合物以及本文所述的其取代物，因为所述化合物和其取代基，以及所述方法当然是可以变化的。还应该明白本文中使用的术语仅仅是为了描述特定实施例，而不受任何限制，因为本专利技术的范围仅限于本文所附的权利要求。纵观整个说明书和附加的权利要求书，必须注明单数形式的“a”，“an”，“the”包括多个所述对象，除非文中另有清楚说明。因此，例如，“环状有机化合物”包括所述环状有机化合物的混合物，以及一个以上拷贝的分子，“反应起始化合物”包括所述反应起始化合物的混合物和/或多个拷贝的所述起始化合物，“合成方法”包括多个所述方法，通过阅读说明书本领域内普通技术人员已知所述方法。本专利技术包括各种各样的不同方面，包括新的环状或杂环有机化合物和共轭物，环状有机化合物的文库，用于合成所述环状或杂环有机化合物，文库和共轭物的方法，和用于从所述文库分离具有所需的生物学活性的环状有机化合物的方法，此外，对于本专利技术的这些方面，本专利技术包括大量的特定实施例。专利技术的精华涉及提供了加工技术，从而本领域内普通技术人员能够利用本文公开和描述的信息，以生产和分离模拟天然存在分子的生物学活性分子或合成生物学活性分子，但是与天然分子或合成分子相比本专利技术的化合物具有不同的化学结构。广泛使用的术语“模拟”是指所产生的分子具有相同的活性，更大的活性，更低的活性，和/或阻止天然存在的生物学活性分子或生物学活性合成的分子的作用。本文描述的所有出版物引入本文作为公开和描述本专利技术特征的参考。除非另有定义，本文使用的所有技术和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：M·C·德赛，J·M·努斯，K·L·斯皮尔，R·辛格，P·A·伦豪，E·G·布朗，L·里克特，B·O·斯科特，
申请(专利权)人：奇龙公司，
类型：发明
国别省市：