减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法技术

减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的式Ⅰ化合物及其可药用盐， ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，各自表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基； Ｒ↓［３］表示氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］脂族酰基、脂环酰基、芳酰基、杂环酰基、芳脂酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）羰基、或芳基烷氧羰基； Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相同或不同，各自表示氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基、或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］一起表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基二氧基； ｎ是１、２、或３； Ｗ表示－ＣＨ↓［２］－、ＣＯ、或ＣＨ－ＯＲ↓［６］（其中Ｒ↓［６］表示Ｒ↓［３］所定义的原子或基团中的任意一个并且可与Ｒ↓［３］相同或不同）； Ｙ和Ｚ相同或不同，各自表示氧原子或亚氨基（＝ＮＨ）。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供。
技术介绍
糖尿病是世界上最常见的慢性疾病之一，给患者及其家庭和社会造成身体及经济上的消耗。不同类型的糖尿病存在着不同的病因学和发病机理。例如，糖尿病是一种糖代谢疾病，其特征是高血糖和糖尿，其原因是胰岛素的产生或利用不足。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，或II型糖尿病，是一种主要发生于成年人的糖尿病型，此类患者可以产生足够使用的胰岛素，但在胰岛素介导的利用和外周组织糖代谢方面存在缺陷。典型的NIDDM的特征在于三个主要的代谢异常对胰岛素介导的葡萄糖代谢抗性；营养物质刺激的胰岛素分泌损伤；肝葡萄糖的过度生产。对非胰岛素依赖型糖尿病治疗(即控制血糖水平)无效，会由于心血管疾病和其它糖尿病并发症(包括视网膜病、肾病和外周神经病)而导致死亡。对于患有非胰岛素依赖型糖尿病患者的血糖水平进行控制来治疗非胰岛素依赖型糖尿病的方法包括饮食疗法和锻练，以及使用磺酰脲和双胍治疗性化合物。另外，近期已将化合物二甲双胍和阿卡波斯用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病患者。然而，在某些患者中，通过饮食疗法和锻练和/或利用所述的治疗化合物不能使高血糖得到充分控制。在这种情况下，必需向患者施用外源性胰岛素。通过注射向患者施用胰岛素，除费用昂贵并且痛苦外，还会导致不利于患者的各种疾病或并发症。例如，因胰岛素剂量错误、误餐、无计划的锻练或未知原因会导致胰岛素反应(低血糖症)。另外，还会发生局部和/或全身性的过敏反应和对胰岛素的免疫抗性。因此，本专利技术是。部分或全部降低非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素的给药量也称为“胰岛素获救”，原因是患者不再需要外源性胰岛素来控制血清葡萄糖水平。如下所述，在所进行的临床试验中，施用本专利技术方法化合物的17名患者中有7人完全不再需要外源性胰岛素，这是非常令人激动和意想不到的发现，因为本领域技术人员认为患有非胰岛素依赖型糖尿病并需要胰岛素的患者会产生胰岛素抗性和B细胞衰竭。B细胞是产生内源性胰岛素的胰腺中的细胞。参见，例如，Saad M.F.,美国药物杂志(The American Journal ofMedicine)，1991；90229-235，该文献讨论了对于非胰岛素依赖型糖尿病，胰腺B细胞衰竭在胰岛素抗性发展中的作用。专利技术概述本专利技术提供，包括向患者给予治疗有效量的式I化合物及其可药用盐， 其中R1和R2相同或不同，各自表示氢原子或C1-C5烷基；R3表示氢原子、C1-C6脂族酰基、脂环酰基、芳酰基、杂环酰基、芳脂酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、或芳基烷氧羰基；R4和R5相同或不同，各自表示氢原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基、或R4和R5一起表示C1-C4亚烷基二氧基；n是1、2、或3；W表示-CH2-、CO、或CH-OR6(其中R6表示R3所定义的原子或基团中的任意一个并且可与R3相同或不同)；Y和Z相同或不同，各自表示氧原子或亚氨基(＝NH)。在该方法的优选实施方案中，式I化合物是5-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。另一个实施方案提供，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式II化合物或其可药用盐， 其中R11是取代或未取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯烷基、苯基、芳酰基、含1或2个杂原子的5或6元杂环基团，所述杂原子选自氮、氧和硫，或是下式的基团 其中R13和R14相同或不同，分别是低级烷基，或R13和R14直接地、或被一个选自氮、氧和硫的杂原子间断地合在一起形成5或6元环；其中R12表示化学键或低级亚烷基；其中L1和L2相同或不同，分别是氢或低级烷基，或L1和L2合在一起形成亚烷基。还提供，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式III化合物或其可药用盐， 其中R15和R16彼此独立的是氢、含1-6个碳原子低级烷基、含1-6个碳原子低级烷氧基、卤素、乙炔基、腈、甲硫基、三氟甲基、乙烯基、硝基或卤素取代的苄氧基；n是0-4。本专利技术还提供，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式IV化合物、其可药用阳离子盐、以及化合物带有碱性氮时的可药用酸加成盐， 其中的虚线表示化学键或没有键；V是-CH＝CH-、-N＝CH-、-CH＝N-或S；D是CH2、CHOH、CO、C＝NOR17、CH＝CH；X是S、O、NR18、-CH＝N或-N＝CH；Y是CH或N；Z是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或带有相同或不同取代基的单或二取代苯基，所述基团是(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴；Z1是氢或(C1-C3)烷基；R17和R18彼此独立的是氢或甲基；n是1、2或3。在另一个实施方案中，本专利技术提供，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式V化合物、其可药用阳离子盐、或当A或B是N时的化合物的可药用酸加成盐， 其中的虚线表示化学键或没有键；A和B彼此独立地是CH或N，条件是当A或B是N时，另一个是CH；X1是S、SO、SO2、CH2、CHOH或CO；n是0或1；Y1是CHR20或R21，条件是当n是1并且Y1是NR21时，X1是SO2或CO；Z是CHR22、CH2CH2、CH＝CH、 OCH2、SCH2、SOCH2或SO2CH2；R19、R20、R21和R22彼此独立地是氢或甲基；X2和X3彼此独立地是氢、甲基、三氟甲基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、溴、氯或氟。在另一个实施方案中，本专利技术提供，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式VI化合物或其可药用盐， R23是1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、单或二取代的苯基，其中所述取代基彼此独立地是1-6个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基。在另一个实施方案中，本专利技术提供，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式VII化合物、或其互变异构形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物， 其中A2表示烷基、取代或未取代的芳基、或芳烷基，其中的亚烷基或芳基部分可以是取代或未取代的；A3表示带有最多3个选择性取代基的苯环；R24表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中的烷基或芳基可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；或A2与R24一起表示取代或未取代的C2-3聚亚甲基，聚亚甲基的选择性取代基选自烷基或芳基，或相邻的取代基与它们所连接的亚甲基碳原子一起形成取代或未取代的亚苯基；R25和R26各自表示氢，或R25和R25一起表示化学键；X4表示O或S；n表示2-6的整数。在另一个实施方案中，本专利技术提供，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式VIII化合物、或其互变异构形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物， 其中R27和R28彼此独立地表示烷基、取代或未取代的芳基、或在芳基或烷基部分上取代或未取代的芳烷基；或R27和R28一起表示连接基团，该连接基团由一个选择性取代的亚甲基和另一个选择性取代的亚甲基或O或S原子组成，所述亚甲基上的选择性取代基选自烷基、芳基或芳烷基，或相邻亚甲基的取代基与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的亚苯基；R29和R30彼此独立地表示氢，或R29和R30一起表示化学键；A4表示带有最多3个选择性取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·W·怀特科姆，
申请(专利权)人：沃尼尔·朗伯公司，
类型：发明
国别省市：