手性氨基醇配体应用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法技术

本发明专利技术提供了一类手性配体（１Ｒ，２Ｒ）－２－Ｎ，Ｎ－取代氨基－１－（４－取代苯基）－１－乙醇或其对映体用作炔铜或炔锌对三氟甲基芳基酮的不对称加成的催化剂的方法，其结构通式如上，其中Ｒ＃＋［１］，Ｒ＃＋［２］是氨基保护基，Ｒ＃＋［３］是烷基，烷氧基或硅氧基取代的烷基、酯基、羧基、羟甲基、环烷基、芳基或ＣＨ＃－［２］ＯＲ＃＋［４］，其中Ｒ＃＋［４］为氧保护基，Ｚ是Ｈ，吸电子基团或推电子基团。尤其是通过其应用于不对称合成Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ（Ｓｕｓｔｉｖａ＃＋［ＴＭ］）的前体，采用的工艺方法为手性配体参与的炔铜或炔锌对三氟甲基芳基酮的不对称加成，能够高效高对映选择性地构建ＨＩＶ转移酶高活性抑制剂Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ（Ｓｕｓｔｉｖａ＃＋［ＴＭ］）中的手性季碳中心，从而高效合成Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ（Ｓｕｓｔｉｖａ＃＋［ＴＭ］）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种手性配体用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法。已经有些方法被用于Efavirenz(SustivaTM)的合成(Angew.Chem.Int.Ed.no.5，1999，711-713；Journal of Organic Chemistry vol.63，no.23，1998，8536-8543)。这些已经报道合成Efavirenz(SustivaTM)的方法中需使用大大过量的手性配体和大大过量的强碱(lithium alkyl和LHMDS)，且反应需在零下50度进行，条件苛刻，不易工业化。本专利技术涉及一种新的手性配体及其用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的用途。该工艺用于构建Efavirenz(SustivaTM)的季碳手性中心，产物的高光学活性及非常温和的反应条件使该工艺具有很好的工业化前景。本专利技术提供了一类手性氨基醇配体的应用用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法。具体来说，涉及如下结构的手性氨基醇配体，(1R，2R)-2-N，N-取代氨基-1-取代苯基-1-乙醇或其对映体(1S，2S)-2-N，N-取代氨基-1-取代苯基-1-乙醇，用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法 或 其中R1，R2是氨基保护基，R3是烷基，烷氧基取代的烷基、硅氧基取代的烷基、酯基、羧基、羟甲基、环烷基、芳基或CH2OR4。所述的烷基，烷氧基取代的烷基、硅氧基取代的烷基、酯基、羧基推荐为C1～C20的，进一步推荐为C1～C4的；环烷基推荐为C3～C20的，进一步推荐为环丙烷。推荐R3为CH2OR4，其中R4为氧保护基。所述的芳基推荐为苯基。Z代表苯环上邻、间或对位的单取代或二取代，Z是H，吸电子基团或推电子基团，所述的吸电子基团推荐为卤代、NO2、CF3、CH3SO2、CH3CH2SO2或者AcO，所述的推电子基团推荐为烷氧基尤其是C1～C20的烷氧基(例如C1～C4的烷氧基)、OH、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、NH2、烷基尤其是C1～C20的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)，进一步推荐Z为H，F，Cl，Br，I，CH3SO2OH，PhCH2O、AcO、MeO、EtO、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、t-Bu、i-Pr、NH2、or NO2。尤其推荐Z为H，Cl，Br，CH3SO2或者NO2。推荐R1、R2＝Me.；Z＝NO2，进一步推荐R1＝R2＝Me；Z＝NO2；R3＝t-Butyloxymethyl尤其推荐R1、R2＝Me；Z＝NO2；R3＝t-Butyldimethylsilyloxymethyl或Triphenylmethyloxymethyl上述手性氨基醇配体用作不对称合成具有如下结构化合物的催化剂，得到相应的 或 式中Y代表苯环上邻、间或对位的单取代或二取代，Y是H、吸电子基团或推电子基团，所述的吸电子基团推荐为卤代、NO2、CF3、CH3SO2、CH3CH2SO2或者AcO，所述的推电子基团推荐为烷氧基尤其是C1～C20的烷氧基(例如C1～C4的烷氧基)、OH、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、NH2、烷基尤其是C1～C20的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)，进一步推荐Y为H，Cl，Br，CH3SO2、CH3CH2SO2、NO2或者F，尤其推荐Y为Cl或者F。P是H或者氨基保护基，Rf是含氟烃基，推荐为C1-C20的含氟烷基，进一步推荐为C1-C4的含氟烷基，R是三烷基硅基，芳基、烷基或者环烷基，推荐为C1-C20的烷基或环烷基，进一步推荐为C1-C4的烷基或环丙烷，所述的芳基推荐为苯基、萘基、取代苯基、含N、S或O的杂芳基例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基等；反应式例如下 包括如下步骤(a)将手性配体(1R，2R)-2-N，N-取代氨基-1-取代苯基-1-乙醇或(1S，2S)-2-N，N-取代氨基-1-取代苯基-1-乙醇，具有如下结构 或 其中R1，R2，R3，Z如前所述；与一种端炔以及金属盐混合于有机溶剂中，再加入有机碱，所述的端炔为 R如前所述；(b)加入如下结构的底物反应得到前述产物 式中Y、P、Rf如前所述；反应推荐加入质子源淬灭反应，然后分离得到产物。所述的质子源推荐饱和氯化铵水溶液，水，稀或者浓盐酸，或者柠檬酸水溶液。上述方法中配体与底物含氟烷基芳基酮的反应摩尔配比推荐为0.1-3∶1，进一步推荐为0.5-3∶1，尤其推荐为1.2-1.5∶1。上述方法中金属盐与底物含氟烷基芳基酮的反应摩尔配比推荐为0.1-3∶1，进一步推荐为0.5-3∶1，尤其推荐为1.2-1.5∶1。上述方法中配体与端炔的摩尔比推荐为0.1-3∶1，进一步推荐为0.5-3∶1，尤其推荐为1.2-1.5∶1。上述方法中端炔与底物含氟烷基芳基酮的摩尔比推荐为0.1-3∶1，进一步推荐为0.5-3∶1，尤其推荐为1.2-1.5∶1。所述的金属盐推荐为锌盐或铜盐，进一步推荐为Zn(II)或Cu盐，更进一步推荐为ZnCl2，ZnBr2，ZnF2，ZnI2，Zn(OTf)2，Zn(SO3CF2H)2，CuCl2，CuBr2，Cu(OTf)2CuCl，CuBr，CuI，CuOTf，尤其推荐为Zn(OTf)2或者Zn(SO3CF2H)2. 有机碱推荐为氮原子上含有孤对电子的胺，进一步推荐MeNiPr2，HNEt2，NiPr3，Pyridine，piperidine，EtNiPr2，NBu3，NEt3，尤其推荐为NEt3。有机碱与底物含氟烷基芳基酮的反应摩尔配比1-4∶1，推荐为3∶1上述方法中有机溶剂推荐为非质子性溶剂或醚，进一步推荐为THF，dioxane，Et2O，benzene，DME，toluene，n-hexane，and cyclohexane或者它们的混合物，尤其推荐的溶剂为甲苯。上述方法中反应温度为0℃与100℃之间，推荐为0℃与50℃，尤其推荐反应温度为20～40℃。上述方法中推荐的手性配体为如下结构的化合物 或 其中R4是氧保护基，R1，R2，Z如前所述。进一步推荐的手性配体为如下结构的化合物 或 其中R1，R2，R4如前所述，进一步推荐R1＝R2＝Me.尤其推荐的手性配体为如下结构的化合物或其对映体 上述手性配体 或其对映体的合成以 或其对映体为原料经过常规的上保护基方法进行保护得到 或相应的对映体。上保护基的方法参照T.W.Greene et al.，Protective groups in OrganicSynthesis 3rd Ed.John Wiley1999。例如 中的2位氨基可以在有机溶剂中先用相应的脂肪醛或芳香醛缩合再用还原剂还原实现氨基的保护，其中还原剂例如甲酸、NaBH4、KBH4LiAlH4或Pd/C等；或者用R1X或R2X在有机溶剂中和碱的作用下进行氨基保护，其中X为卤素；用异丁烯在酸催化下实现端羟基的叔丁基保护，或者用R4Cl实现端羟基的R4保护，得到上述配体；上述反应条件为常规的反应条件，所述的碱为无机碱或有机碱，例如K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、本文档来自技高网...

【技术保护点】
手性氨基醇配体在不对称合成中的应用，其特征是用作合成如下结构手性化合物的催化剂：＊＊＊其中Ｐ是Ｈ或氨基保护基，Ｒｆ是含氟烷基，Ｒ是三烷基硅基、烷基、环烷基或者芳基，Ｙ代表苯环上邻、间或对位的单取代或二取代，Ｙ是Ｈ、吸电子基团或推电子 基团；所述的手性氨基醇配体是（１Ｒ，２Ｒ）－２－Ｎ，Ｎ－取代氨基－１－取代苯基－１－乙醇或其对映体（１Ｓ，２Ｓ）－２－Ｎ，Ｎ－取代氨基－１－取代苯基－１－乙醇：＊＊＊或＊＊＊其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］是氨基保护基，Ｒ↑［３］ 是烷基，烷氧基取代的烷基或硅氧基取代的烷基、酯基、羧基、羟甲基、环烷基、芳基或ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］为氧保护基；Ｚ代表苯环上邻、间或对位的单取代或二取代，Ｚ是Ｈ，吸电子基团或推电子基团。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姜标，司玉贵，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]