Ｌ－肉毒碱、其中的直链或支链的酰基具有２－６个碳原子的酰基Ｌ－肉毒碱和它们的药用盐在制备适用于降低神经酰胺水平以治疗ＨＩＶ－感染和ＡＩＤＳ的药物中的用途。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及L-肉毒碱、其衍生物和它们的药用盐的新的治疗应用，它们与用于治疗HIV-感染和AIDS的抗转录病毒药结合使用。更具体地说，本专利技术涉及L-肉毒碱、其中直链或支链的酰基具有2-6个碳原子的酰基L-肉毒碱和其药用盐的应用，它们与逆转录酶的类核苷抑制剂、逆转录酶的非核苷抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂结合使用，用于降低神经酰胺水平和提高前述抗转录病毒药对HIV-感染患者的活性。能造成人免疫缺陷病毒1或2(HIV-1，HIV-2)感染发展的大多数致病机理直接或间接地与免疫系统的一般激活状态有关。免疫系统的慢性激活增强了病毒复制，这是通过一些有助于HIV表达的细胞因子的分泌和通过保持激活的免疫细胞的回复达到的，所述的免疫细胞是作为HIV的靶细胞并有助于它的复制。而且，免疫系统持续激活的状态会诱导这种性质(例如提高的编程性细胞死亡)的反常，因此会导致免疫应答减弱的发展。这样就形成了一种恶性循环逐渐丧失免疫系统的应答能力→病毒传播→减少病毒的排除→免疫系统的慢性激活。上述过程可经历数年直到免疫系统出现显著的破坏而导致无法控制的病毒复制以及发生感染的机会，或者是成为获得型免疫缺陷综合症(AIDS)。在上述列出的致病机理的基础上，很清楚任何抗HIV治疗都必须有助于减少病毒的复制和阻断免疫系统的破坏。就抗转录病毒的治疗而言，不幸地是HIV是以高度的遗传变异性为特征的，这种变异主要起源于逆转录酶精确性的基本丧失。转录病毒酶缺少控制可能的转录错误的酶系统，结果是产生病毒的变体-在病毒复制功能的范围内-这就会造成逐步地避开免疫系统和对于抗转录病毒药的耐药性。在使用叠氮胸苷(zidovudine)(AZT，ZDV)时，单独治疗的情况下临床效果的丧失是众所周知的事实。最近公开的抗转录病毒药如2，3-双脱氧胞苷(zalcitabine)、2，3-双脱氧肌苷(didanosine)和lamivudine有同样的问题。最近发现神经酰胺刺激HIV的表达。还有，神经酰胺是能够诱导细胞的编程性细胞死亡的因素之一，表现为由于HIV感染而使感染主体的神经酰胺增加，并且造成TCD4和TCD8淋巴细胞的缺失。因此，显然神经酰胺浓度或代谢的变化可以影响HIV感染主体的病毒负载和细胞的编程性细胞死亡(Papp B.等，AIDS，Res.Hum.Retrovirus，10(7)，775-80)。惊人地是，发现L-肉毒碱和其衍生物，即其中直链或支链的酰基具有2-6个碳原子的酰基L-肉毒碱和它们的药用盐至少能够抑制25％的神经酰胺合成，当它们与抗转录病毒药如AZT、双脱氧胸苷(stavudine)、氟胸苷(florothymidine)、叠氮尿苷(azidouridine)、无环核苷磷酸盐、HIV-1特异性核苷、2，3-双脱氧胞苷、2，3-双脱氧肌苷]和lamivudine、二吡啶并二吖庚因酮、四氢咪唑并苯并二吖庚因、吡啶酮或L药、双杂芳基哌嗪、α-苯胺基苯乙酰胺衍生物、喹唑啉(quinaxoline)衍生物、Ro-31-8959、U-81749、KNI-227、SC-52151、HOE/BAY 793等结合使用时，能够提高这些药物的抗转录病毒活性和保护免疫系统的作用。除了内盐以外，L-肉毒碱或酰基L-肉毒碱的药用盐还包括与不会增加不希望有的毒性或副作用的酸形成的任何盐。这些酸是药学
中普通熟练的药学家和专业人员所熟知的。适当盐的非限制性实例包括氯化物；溴化物；碘化物；天门冬氨酸盐，特别是酸性天门冬氨酸盐；柠檬酸盐，特别是酸性柠檬酸盐；酒石酸盐；磷酸盐，特别是酸性磷酸盐；富马酸盐，特别是酸性富马酸盐；甘油磷酸盐；葡糖磷酸盐；乳酸盐；马来酸盐，特别是酸性马来酸盐；乳清酸盐；草酸盐，特别是酸性草酸盐；硫酸盐，特别是酸性硫酸盐；三氯乙酸盐；三氟乙酸盐和甲磺酸盐。特别优选的是L-肉毒碱。乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基L-肉毒碱。L-肉毒碱和上述定义的其衍生物与抗转录病毒剂加起来结合用药通常是通过口服或肠胃外给药途径，日剂量范围是1-500mg/kg，特别优选剂量是20-100mg/kg，L-肉毒碱和上述定义的其衍生物与抗反转录病毒剂的比例是1∶40至40∶1，特别的优选比例为1∶10至10∶1。合适地，用药是采取单位剂量形式，其中包括活性成分和也可包括赋形剂，以及本领域熟练技术人员所熟知的活性成分，例如葡聚糖、TNF-α抑制剂(如五氧叶绿素)、谷胱甘肽和其它抗氧化剂药物(如乙酰基半胱氨酸)、免疫调节药、免疫抑制或化学治疗剂，维生素和微量元素。最后，应注意到所有这些提出在治疗HIV感染和AIDS时，其它碱性氨基酸，特别是赖氨酸，碱性氨基酸酰基衍生物和它们的药用盐能够降低神经酰胺水平和能够增强抗转录病毒药的活性。下述实施例的目的是说明本专利技术，而不以任何方式限制可能的范围。实施例1对13个患有AIDS的患者将L-肉毒碱(每天口服8g，共4周)和AZT(每天口服600mg)一起用药的效果进行评价，这些患者的血清和细胞内的肉毒碱和乙酰基肉毒碱水平正常，并且在这之前至少已经用AZT治疗了(每天口服600mg)6个月。进行如下测定在结合治疗之前患者仅用AZT治疗(T0)，用L-肉毒碱-AZT结合治疗4周后(T1)和中断用L-肉毒碱治疗而仅用AZT治疗1个月后(T2)。采用特异的单克隆抗体用流动血细胞计数测定TCD4淋巴细胞(每mm3的淋巴细胞数目)，在用propydium iodide染色以后用流动血细胞计数测定编程性细胞死亡的(apoptotic)淋巴细胞，用次二倍体核对细胞进行定量(每50,000细胞中淋巴细胞的数目)。通过聚合酶链反应对HVI-1 RNA定量以测定病毒的负载(每毫升血浆中病毒颗粒的数目)(Roche的Amplicor HIV测定系统)。统计过程使用Wilcoxon检验。结果列于下表1。表1< 对同一主体按照DAG(二酰基甘油)激酶试验(Cifone M.G.等，J.Exp.Med.，180(4)，1547-52)测定淋巴细胞中的神经酰胺，由结合治疗前测定的48±8pmol/106淋巴细胞(T0)减低到27±5pmol/106淋巴细胞(T1)(p＜0.01)，在中断L-肉毒碱治疗1个月以后再次升高至38±9pmol/106淋巴细胞(T2)。此结果清楚地说明单独用AZT治疗，即使比前述的6个月(T0)时间更长，也达不到用L-肉毒碱-AZT结合治疗4周(T1)在免疫学和病毒学方面达到的改进效果，这种改进在中断治疗后(T2)下降。实施例24个患有AIDS的患者每天口服600mgAZT进行治疗，在它们之中，有2名患者还每天施用3g L-肉毒碱。治疗的总时间为6个月。在治疗前后进行肌肉的活组织检查。在声处理和均化活组织检查的材料之后，于治疗前后测定肌肉细胞中的神经酰胺水平。如实施例1所述测定同一肌肉均化物中的病毒负载。结果列于下表2。表2< >很明显，与单独用AZT治疗相比，用L-肉毒碱-AZT结合治疗在减少病毒负载和降低神经酰胺水平，也包括在肌肉中的水平方面显然更为有效。权利要求1. L-肉毒碱、其中的直链或支链的酰基具有2-6个碳原子的酰基L-肉毒碱和它们的药用盐在制备适用于降低神经酰胺水平以治疗HIV-感染本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：S·莫里逖，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，门德斯公司，
类型：发明
国别省市：
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