用于合成头孢菌素类化合物的中间体化合物的制备方法技术

一种用于合成头孢菌素类抗生素例如ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ的３－外亚甲基头孢烷酸衍生物的制备方法。所述方法包括电化学还原式（Ⅳ）化合物［其中Ｒ↑［３］是ＣＨ↓［３］Ｃ（Ｏ）－；任意的亚砜基；ｎ是２或３；Ｒ↑［１］是Ｈ和Ｒ是Ｈ或ＮＨＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］是Ｈ或选自Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）－、Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］Ｃ（Ｏ）－或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基－Ｃ（Ｏ）－的保护基；或者Ｒ和Ｒ↑［１］与它们所连接的碳原子一起形成－Ｃ（Ｏ）－］，得到含有较少相应的３－甲基互变异构体的所需３－外亚甲基化合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了一种用于合成头孢菌素类抗生素的中间体化合物的制备方法。
技术介绍
美国专利4,634,697中公开了包括Ceftibuten在内的头孢菌素类化合物，Ceftibuten是具有下列化学式(I)的一种商业上重要的第三代头孢菌素类抗生素 Yoshioka在Pure Appl.Chem.，59，1041(1987)中公开了由青霉素G开始合成Ceftibuten的方法。由于这种方法消耗高并且效率低，因而现时需要一种适于商业规模生产Ceftibuten的更经济、高效的方法。头孢菌素C衍生物的电化学转化法已为公众所知，参见Jones等人的J.Pharm.Pharmac.，20，(Suppl.)45S-47S(1968)和Hall，J.Pharm.Sci.，62，(6)980-983(1973)。在Ochiai等人的J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，258-262(1974)和美国专利3,792,995和4,042,472中公开了经电化学还原反应制备3-外亚甲基头孢菌素类化合物的方法。Baldwin等人在Tetrahedron，49，(22)4907-4922(1993)中也公开了经电化学还原头孢菌素C制备下式3-外亚甲基化合物的方法 另外，EP 082,656公开了经电化学还原下式乙酰氧甲基化合物制备相应的3-外亚甲基化合物的方法， 其中n是0或1并且R是H或酰基。上述电化学方法从化学上讲效率较低，它需要较稀的反应浓度、低电流密度并且经常得到较低的产率。而且，先有技术中的方法典型地是会产生较多的所需3-外亚甲基化合物的3-甲基互变异构体。这些3-甲基化合物对于头孢菌素类化合物的合成基本上是没用的并且很难由所需3-外亚甲基产物中脱除。结果，经先有技术中的电化学方法制备的3-外亚甲基化合物不适于生产头孢菌素类药物。因此，尽管电化学方法具有潜在的优点，例如环境清洁并且安全可靠，但是没有一种方法可成为具有经济规模的方法。因此，这就需要一种更有利且更高效的电化学方法，此方法可以高产率制得3-外亚甲基头孢菌素类化合物，且含有较少的(即低于5％)3-甲基互变异构体。专利技术概述本专利技术通过提供一种有效的制备3-外亚甲基头孢菌素类化合物而同时产生较少的3-甲基互变异构体的电化学方法克服了先有技术方法中存在的问题。更具体地讲，本专利技术提供了一种下列式(II)或(III)化合物及其酯的制备方法 其中n是2或3；R1是H和R是H或NHR2，其中R2是H或选自C6H5CH2OC(O)-、C6H5C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-的保护基；或者R和R1与它们所连接的碳原子一起形成-C(O)-。化合物(II)和(III)及其酯可用作合成ceftibuten(I)的中间体。本专利技术所述方法包括在缓冲剂存在下并且在选自水、有机溶剂或水和与水混溶的有机添加剂混合物的溶剂中，于浓度为10-50g/L、pH为7-10、电流密度为10-40mA/cm2条件下，电化学还原下列式(IV)化合物， 其中R3是CH3C(O)-； 是任意的亚砜基；并且n、R和R1如上定义，形成式(II)或(III)化合物。本专利技术还提供了如上定义的新的式(II)或(III)化合物及其酯或盐，其中n是2或3；R1是H和R是H或NHR2，其中R2是C6H5C(O)-、C6H5CH2OC(O)-或(CH3)2CHCH2OC(O)-；或者R和R1与它们所连接的碳原子一起形成-C(O)-。在本专利技术另一个实施方案中，本专利技术提供了一种下列式(V)化合物的制备方法 其中R4是二苯甲基；并且n、 、R、R1如上定义。本专利技术所述此实施方案包括(a)电化学还原如上定义的式(IV)化合物，生成如上定义的式(II)或(III)化合物，随后将电化学还原产物于吸附树脂上进行色谱纯化；(b)将步骤(a)所得式(II)或(III)化合物酯化，生成下列式(VI)化合物 其中R4是二苯甲基并且n、 、R和R1如上定义；和(c)臭氧处理步骤(b)所得化合物(VI)，生成如上定义的式(V)化合物。本专利技术进一步提供了一种7-氨基-3-去乙酰氧基甲基头孢烷酸二苯基甲基酯，即下列式(VII)化合物的制备方法 其中R4是二苯甲基，所述方法包括下列步骤(d)将如上定义的式(V)化合物还原，生成下列式(VIII)化合物 其中R4、n、R、 、和R1如上定义；(e)在叔胺碱存在下，将步骤(d)所得产物与式P-X化合物(其中P是磺酰基活性基团并且X是Cl、Br或I)反应，生成下列式(IX)化合物 其中P是磺酰基活性基团并且R4、n、 、R和R1如上定义；和(f)(i)在叔胺碱和醇或二元醇存在下，用PCl5处理步骤(e)所得产物，然后用二烷基胺碱处理；或者(ii)在叔胺碱和醇或二元醇存在下，用二烷基胺碱或叔胺碱处理步骤(e)所得产物，然后用PCl5处理；并且当存在任意的 基团时，用PCl3处理；生成式(VII)化合物。化合物(VII)是商业上合成ceftibuten(I)的关键性中间体。专利技术详述本文所用术语“烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基；“芳基”是指C6-C10碳环芳族基团，例如苯基或萘基；并且“被取代的芳基”是指具有1-3个选自卤素、C1-C6烷基、NO2或CF3的取代基的芳基；“卤素”是指Cl、Br或I；“磺酰基活性基团”是指式-SO2R6取代基，其中R6是C1-C6烷基、芳基、被取代的芳基或-CF3；“氢化物还原剂”是指NaBH4、LiBH4、NaBH3CN或NaBH4和LiCl的结合物；“酸水溶液”是指酸例如HCl的水溶液；“二烷基胺碱”是指式HN(烷基)2化合物，例如二乙胺；“叔胺碱”是指例如吡啶、DMAP、DMA、Et3N或Hunigs碱的碱；“四(烷基)铵盐”是指由四(烷基)铵阳离子例如四乙铵、四甲铵、四丁铵或四丙铵和适宜的抗衡离子例如对甲苯磺酸根或硫酸根形成的盐；“醇”是指C1-C4醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；和“二元醇”是指C2-C6二元醇，例如1，2-乙二醇、1，3-丙二醇或1，3-丁二醇。“缓冲剂”是指一种或多种缓冲化合物，其可以是水溶解的酸和/或碱，例如LiH2PO4、KH2PO4、NaH2PO4、Li2HPO4、K2HPO4、Na2HPO4、Li3PO4、K3PO4、Na3PO4、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaOH、KOH、LiOH、HClO4和H3BO3，或者是盐包括硼酸盐(例如硼酸锂、硼酸钾、硼酸铯或硼酸钠)和季铵盐例如四(烷基)铵盐。所述缓冲剂可以是单一的缓冲化合物，或者是两种或多种此类化合物的结合物，并且用于维持一定的pH并有利于所述电化学还原过程。“与水混溶的有机添加剂”是指可溶于水并且在本专利技术所述反应条件下对电化学还原反应相对不敏感的有机化合物，例如EtOAc、iPrOAc、CH3CN、MeOH、EtOH、iPrOH、DMF、甲酰胺、DMSO或脲。“吸附树脂”是指能由极性溶剂例如水中选择性地吸附疏水性分子例如式(II)、(III)、(XII)、(XIII)和(XIV)化合物的聚合非离子型大网络(即多孔)吸附剂。此类树脂典型地是可交联的芳香族聚合物，例如苯乙烯和二乙烯苯共聚物。此类树脂是公知的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物的制备方法，＊＊＊其中：ｎ是２或３；Ｒ↑［１］是Ｈ和Ｒ是Ｈ或ＮＨＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］是Ｈ或选自Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）－、Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］Ｃ（Ｏ）－或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基－Ｃ（Ｏ）－ 的保护基；或者Ｒ和Ｒ↑［１］与它们所连接的碳原子一起形成－Ｃ（Ｏ）－，所述方法包括在缓冲剂存在下并且在选自水、有机溶剂、或水和与水混溶的有机添加剂混合物的溶剂中，于浓度为１０－５０ｇ／Ｌ、ｐＨ为７－１０、电流密度为１０－４０ｍＡ／ｃｍ↑ ［２］条件下，电化学还原下式化合物的溶液，＊＊＊其中：Ｒ↑［３］是ＣＨ↓［３］Ｃ（Ｏ）－；＊＊＊是任意的亚砜基；并且ｎ、Ｒ和Ｒ↑［１］如上定义。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D沃克，J李，CR马丁，H张，L索格利，E伯纳斯康尼，VP梅诺恩，
申请(专利权)人：先灵公司，抗菌素公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]