四氟苄基衍生物及含有其成分的用于治疗和预防中枢神经系统的急慢性神经变性疾病的药物技术方案

本发明专利技术涉及四氟苄基衍生物及含有其成分的用于治疗和预防中枢神经系统的急慢性神经变性疾病和眼科疾病的药物组合物。本发明专利技术的四氟苄基衍生物可有效地用于预防和治疗诸如帕金森症、亨廷顿症及阿耳茨海默氏症的慢性神经变性疾病，诸如癫痫的脑变性疾病和诸如中风的缺血性脑病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及四氟苄基衍生物以及将其作为药物有效成分的药物组合物，更具体地，涉及一种对神经病学疾病和眼科疾病的治疗和预防具有医疗效果的新型四氟苄基衍生物。
技术介绍
当代医学的进步延长了人类的生命，而由此导致老年急慢性神经性疾病的上升，例如阿耳茨海默氏症、中风、帕金森症等。这些神经性疾病以疾病进程中特定神经元变性的不断发展为特征。由于成熟神经元细胞在其死亡后不能再生，在上述神经性疾病中神经元的死亡可能导致大脑基本功能(包括识别、感觉和行动功能)的不能治愈的损伤以及由此产生的经济和社会的过重负担。在各种神经性疾病中，兴奋毒性(exicitotoxicity)、氧化应激(oxidativestress)和细胞凋亡(apoptosis)被认为是神经元死亡的主要途径，并通过各途径特定的信号传导途径进行传播。谷氨酸盐作为有兴奋性神经递质通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导缓慢兴奋突触传递和通过海人藻酸(kainate)或α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体介导快速兴奋突触传递。神经元在静息状态时，Mg2+以电位调控(voltage-dependent)方式阻塞NMDA受体通道。当刺激(物)引起膜去极化时，Mg2+从上述NMDA通道中被释放出来，使得该通道容许Ca2+和Na+通过。NMDA受体的活化作用在包括学习和记忆的生理过程中起着重要的作用。除了生理作用，NMDA受体的短时过度活化作用能造成迅速发展的神经元死亡，而近20年来对NMDA受体介导的神经毒性的机理进行了广泛的研究。在1969年，Olney等人报道口服monodium谷氨酸盐造成了小鼠和猴子大脑中神经元细胞的死亡，表明谷氨酸盐(所述兴奋性神经递质)介导了癫痫中神经元的兴奋性和死亡。通过NDMA受体的活化作用并依靠Ca2+的进入，谷氨酸盐的给药可导致培养的脑皮质神经元的死亡。谷氨酸盐的神经毒性(或兴奋毒性)被认为是中风和癫痫中神经元死亡的主要途径。大脑血液供应的中断导致氧和葡萄糖的缺乏，致使能量(ATP)不足、依赖ATP的离子通道的功能紊乱及增加谷氨酸盐释放的膜去极化作用。能量缺乏也降低了神经胶质细胞对谷氨酸盐的摄取。因此，谷氨酸盐在突触间隙中不正常地累积。过度累积的谷氨酸盐主要通过NMDA受体的活化作用导致神经元细胞的死亡。实际上，据报道给予NMDA受体拮抗剂可减少缺氧-缺血脑损伤后的神经元死亡。广泛的证据表明兴奋毒性还促成神经变性疾病中神经元的死亡。亨廷顿症(HD)的关键病理特征包括GABAergic神经元的变性和纹状体(striatal)区域的NADPH含心肌黄酶的神经元的选择性舍弃。在纹状体内注射NMDA或喹啉酸(NMDA受体激动剂)后观察到这些HD的病理特征。肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)伴随着上运动神经元和下运动神经元的变性，其特征为神经性萎缩、虚弱和肌束抽搐。尽管ALS的发病机理有待于解答，但人们推测兴奋毒性参与了ALS过程。尤其是ALS患者表现出谷氨酸盐的合成和运输的缺陷和细胞外谷氨酸盐水平的升高。尽管NMDA受体介导的兴奋毒性是中风和神经变性疾病的成因，NDMA受体拮抗剂的治疗潜力受制于在大脑中的意料不到的副反应。尤其是NDMA受体拮抗剂的全身给药削弱了大脑的正常功能，并可造成成年大鼠大脑的大范围神经元损伤。上述神经精神病理学副作用是由高亲和性的NMDA受体拮抗剂(如苯环己哌啶)和相关的NMDA受体拮抗剂(如MK-801(地佐环平(dizocilpine maltate)、替来他明(tiletamine)和克他命)产生的，且可通过给予具有低亲和性和快速动力学反应的通道阻断型NMDA受体拮抗剂来克服。自由基介导神经性疾病及全身性组织损伤中发生的神经元死亡。自由基是在缺氧-缺血或外伤性大脑及脊髓损伤后在脑的变性区域产生的。清除自由基的抗氧化剂或操作(maneuvers)能够降低由缺氧-缺血或外伤性损伤造成的大脑损伤。。广泛的证据表明自由基在神经变性疾病中大脑变性区域内产生自由基，其产生可能由于ALS中的Cu/Zn超氧化物歧化酶的点突变，还原谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的减少，帕金森症中塞梅林氏神经节(substatia nigra)中铁的增加，脂质、核苷酸及蛋白的氧化，变性的神经组织中铁的增加，由患阿耳茨海默氏症大脑中的β-淀粉状蛋白产生的自由基，以及HD中线粒体的功能障碍。因此，抗氧化剂对此类神经变性疾病具有神经保护作用。锌(Zn2+)是一种过渡金属，其在大脑中大量存在并起到动力学作用。在细胞内部，锌与金属蛋白结合控制蛋白的酶活性和结构稳定性。此外，锌通过与各种转录因子结合来调节基因的表达。在CNS中，锌位于谷氨酸盐能性(glutamatergic)神经元的突触终端，以活性依赖的形式被释放，并调节各种神经递质受体及离子通道的活性。在癫痫、缺血、外伤和阿耳茨海默氏症(AD)中观察到Zn2+介导神经变性过程。将海人藻酸(诱发癫痫的兴奋毒素)进行中枢给药，引起Zn2+迁移进入几个前脑区域的后突触变性神经元中。在缺血性和外伤性脑病中也发现锌迁移到邻近神经元中，对其迁移的阻塞可抑制神经元细胞的死亡。已知锌通过Ca2+可透过的NMDA和AMPA/KA受体、电位开关的Ca2+通道或锌运输蛋白质进入神经元，并通过产生活性氧类物质的NADPH氧化酶的活化作用来诱导神经元的死亡。在AD的细胞外斑(extracellular plaque)和变性神经元中发现Zn2+，其很可能参与AD中神经元的变性。因此，已经提出将抑制锌的释放和毒性作为治疗和预防阿耳茨海默氏症的新策略。如上所述，在神经系统的各种急性和神经变性疾病中，NMDA受体-介导的兴奋毒性、氧化应激和锌参与引起神经元的死亡。因此，需要发展阻断每种神经元死亡途径的有效治疗药物来治疗此类灾难性的神经性疾病。我们曾研究并开发了对兴奋毒性或氧化应激具有多重神经保护效果的神经保护药物，并成功地专利技术了可用于治疗中风、外伤和某些神经变性疾病的四氟苄基衍生物。专利技术公开由本专利技术人进行的关于治疗中枢神经系统紊乱的研究形成了本专利技术，研究发现了对神经性疾病的细胞培养和生物模型中出现的各种形式的神经元死亡具有神经保护活性的新型四氟苄基衍生物。因此，本专利技术的一个目的是提供一种新型四氟苄基衍生物。本专利技术的另一目的是提供用于治疗和预防神经性疾病和眼科疾病的药物学上有效的组合物。本专利技术的一个方面提供一种以如下化学式1表示的新型四氟苄基衍生物 其中，R1、R2和R3为氢或卤素，R4为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷酰氧基(alkanoyloxy)或硝基，及R5为羧酸、C1-C4烷基取代的羧酸酯、酰胺(carboxyamide)、磺酸、卤素或硝基。本专利技术的另一个方面，提供了一种用于治疗和预防神经性疾病和眼科疾病的药物组合物，其包括所述的四氟苄基衍生物或其药物可接受的盐作为有效成分。本专利技术提供一种以如下化学式1表示的新型四氟苄基衍生物或其药物可接受的盐。其中，R1、R2和R3为氢或卤素，R4为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷酰氧基或硝基，及R5为羧酸、C1-C4烷基取代的羧酸酯、酰胺、磺酸、卤素或硝基。在本文中，烷基基团为C1-C4烷基，且优选为C1-C2烷基。上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以如下化学式１表示的四氟苄基衍生物或其药物可接受的盐：［化学式１］＊＊＊其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］为氢或卤素，Ｒ↓［４］为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷酰氧基或硝基，及 Ｒ↓［５］为羧酸、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的羧酸酯、酰胺、磺酸、卤素或硝基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：郭秉周，尹性和，文镐相，朴恩赞，元硕骏，李英爱，李海彦，
申请(专利权)人：纽若泰克有限公司，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]