通式（Ⅰ）化合物及其盐 ＊＊＊ （Ⅰ） ［其中Ｒ↑［１］代表可被酯化的羧基或可被取代的酰氨化的羧基；Ｒ↑［２］代表氢或低级烷基并且可与Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］连接形成环；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以相同或不同并且分别代表氢，可被取代的低级烷基或可被取代的硫化物基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以结合形成环；Ｒ↑［５］代表式（Ⅱ）取代的苯基 ＊＊＊ （Ⅱ） （其中Ｒ↑［６］代表卤素或烷氧基）或式（Ⅲ）取代的磺酰基 －ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［７］ （Ⅲ） （其中Ｒ↑［７］代表可被低级烷基取代的芳基或可被取代的氨基）；ｎ是０或１］。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有哌嗪衍生物或其盐作为活性成分的半胱氨酸蛋白酶抑制剂组合物。
技术介绍
半胱氨酸蛋白酶是在酶分子的活性中心具有半胱氨酸残基的蛋白酶并且包括几种组织蛋白酶如B，H，和L及二肽基肽酶，所有这些均是溶酶体酶部分，并且包括存在于细胞质中的需钙蛋白酶等。尽管对这些酶的生理作用仍有许多问题有待研究，但是近年来已经集中在对其大量的体内作用的研究。例如，已知需钙蛋白酶是普遍存在于生命中的蛋白酶，它能被钙离子活化并且在中枢神经附近pH最佳。如目前所述，它参与了细胞骨架蛋白的降解，内细胞前体如蛋白激酶C的活化，和受体蛋白的降解。研究表明许多疾病与这种酶活性的异常有关。例如，其涉及难治的疾病如大脑出血(中风)，蛛网膜下出血，早老性痴呆，局部缺血，肌营养不良，白内障，血小板聚集失调，关节炎和骨质疏松症，及其它疾病。。作为这种半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，已经报道了几种肽化合物包括环氧琥珀酸肽衍生物(JP-B154348，JP-A55-153778，等)，肽醛衍生物(JP-B45-17154，JP-B46-22012，等)，肽卤代甲烷衍生物(JP-B6-29229)，和肽卤代酰肼衍生物。作为各种半胱氨酸蛋白酶中具有需钙蛋白酶抑制活性的酶，关于几种肽化合物如肽醛衍生物(JP-A6-287167)，肽二偶氮甲烷衍生物，肽硫醚衍生物等等，和几种非-肽化合物如异香豆素衍生物(WO92/11850)，KP-1241(JP-A6-41067)等也有报道。而且，作为组织蛋白酶L和B的抑制剂，已经报道了一种醛衍生物(JP-A7-101924)和环氧琥珀酸衍生物(JP-A8-104683，WO95/32954)。但是，许多已知的这些抑制剂在细胞转移能力和/或体内稳定性方面均不完全令人满意，而且其它抑制剂也不能达到需要的效果，结果，还没有临床使用的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术人经过许多研究开发了显示高效半胱氨酸蛋白酶抑制活性和高效膜可渗透性和体内环境比较稳定的药物化合物。结果发现下列通式(I)的哌嗪衍生物具有强力的半胱氨酸蛋白酶抑制活性，因而完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及以下通式(I)化合物及其盐 。本专利技术进一步涉及含有上述化合物的药物组合物，更具体地涉及含有所述化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制剂组合物。对于上述通式(I)，R1代表的任意酯化的羧基包括但不限于羧基和烷氧基羧基。所述烷氧基羧基的烷氧基部分可以是例如C1-6烷氧基并且优选C1-4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，和叔-丁氧基。特别优选的是乙氧基。任意取代的酰氨化羧基R1中的取代基包括羟基，烷氧基(甲氧基，乙氧基，丙氧基等)，和芳烷氧基(苄氧基等)。优选羟基和苄氧基。低级烷基R2包括C1-6直链或支链烷基或优选C1-4烷基，如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基，异-戊基，新戊基，叔戊基，正-己基，异己基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，和2-乙基丁基。优选氢或甲基。通过R2和R3或R4结合形成的环包括但不限于氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，和哌啶。特别优选吡咯烷。任意取代的低级烷基R3和R4包括C1-6直链或支链烷基如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，正-己基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，和2-乙基丁基。优选甲基，乙基，异丁基，和仲-丁基。任意存在于所述烷基上的取代基包括芳香环和氨基甲酰基。上述芳香环可包括芳香碳环如苯环和芳香杂环如吲哚环。特别优选苯环。所述任意取代的硫醚基R3和R4中的硫醚基包括烷基硫代烷基并且优选C1-4烷基-硫代-C1-4烷基，如二甲硫，二乙硫，二丙硫，二丁硫，二戊硫，二己硫，甲基乙基硫醚，甲基丙基硫醚，和乙基丁基硫醚等。优选二甲硫和甲基乙基硫醚。存在于所述硫醚基上的取代基包括酰氨基。酰氨基包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基，戊酰氨基，异戊酰氨基，新戊酰氨基，和正己酰氨基。优选乙酰氨基。通过R3和R4结合任意形成的环包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷和环庚烷等。特别优选环戊烷。作为所述式(II)取代的苯基的取代基R6，卤素包括但不限于氟，氯，溴和碘。优选氟和氯。卤素可以位于间，对，和邻位。作为所述式(II)取代的苯基的另一种取代基R6，烷氧基包括C1-6烷氧基并且优选C1-4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，和叔-丁氧基。特别优选甲氧基。作为式(III)取代的磺酰基的取代基R7，任意被低级烷基取代的芳基包括但不限于苯基和萘基。任意取代所述芳基的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等，并且可位于芳基的任何位置。作为式(III)取代的磺酰基的取代基R7，氨基包括被C1-6直链，支链，或环烷基单或二取代的氨基，如甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，丙氨基，二丙氨基，异丙氨基，二异丙氨基，丁氨基，二丁氨基，环己氨基等。特别优选二甲氨基。在本
技术实现思路
中，通式(I)化合物的盐优选生理上可接受的盐，包括与无机碱形成的盐，与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐，及与碱性和酸性氨基酸形成的盐。优选的无机碱盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，铝盐，和铵盐。优选的有机碱盐包括与三甲胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，和N，N-二苄基乙二胺等形成的盐。优选的无机酸盐包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，和磷酸等形成的盐。优选的有机酸盐包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，和对-甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的优选盐包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等形成的盐，而与酸性氨基酸形成的优选盐包括与天冬氨酸和谷氨酸等形成的盐。本专利技术通式(I)化合物可根据以下反应流程制备。 (其中每个符号具有上述含义)。在该方法中，通式(IV)化合物或其羧基官能团的活性衍生物，或其盐与通式(V)化合物或其活性衍生物，或其盐反应得到化合物(I)。上述反应通过肽合成领域已知的常规液相或固相(固定相)技术进行。至于这种已知常规方法和类似方法，下列文献中的描述在此引作参考Izumiya，Nobuoet al.Peptide Gosei no Kiso to Jikken(Fundamentals andExperiments in Peptide Synthesis)，Maruzen，1985；Yajima，Haruaki& Sakakibara，ShumpeiSeikagaku Jikken Koza 1(BiochemicalExperiment Series 1)，Japanese Biochemical Society(ed.)，TokyoKagaku Dojin，1977；Kimura，ToshiyaZoku Seikagaku Jikken Koza1(New Biochemical Experiment Series 1，Japanese Bioche本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：井上淳，吉田裕佳，崔涉，东光佳，
申请(专利权)人：千寿制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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