新的含有对酸不稳定的奥美拉唑的组合物及其制备方法技术

一种不含碱性反应化合物的组合物，它包括： （ａ）含有对酸不稳定的奥美拉唑活性成分的内芯，所述内芯由内核和混合并压制在一起的所述活性组分组成，该奥美拉唑活性组分不是碱性盐的形式； （ｂ）中间层；和 （ｃ）肠溶包衣层。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及一种新的含有对酸不稳定的苯并咪唑的组合物及其制备方法。该新的组合物极其适于口服。本专利技术还涉及了一种制备该组合物的方法。许多具有药用价值并在酸介质中不稳定的物质已经在文献中有了报导。这些物质在下列专利中以实施例的形式公开了EP 244380，US-P-4045563，EP-0005129，BE-898880，GB-2141429，EP-0146370，GB-2082580，EP-A-0173664，EP-A-0080602，EP-0127763，EP-0134400，EP-0130729，EP-0150586，DE-3415971，GB-2082580，SE-A-8504048-3和US-4182766。另一方面，属于苯并咪唑族物质的奥美拉唑是公知的，并且在1978年4月14日申请的瑞士专利申请78.04231中以及其它许多专利中进行了特别地探讨，它是一种常用于减少胃肠的酸分泌的抗溃疡药物。相应的与奥美拉唑是同族的抗溃疡物的泮托帕唑和兰索拉唑分别在US-P-4,758,579和US-P-4,628,098中进行了详尽的讨论。当需要达到口服目的而提供药物剂型时，那些在酸性介质中易被破坏的化学物质(本文用术语“对酸不稳定”来表达并且意味着那些在酸性介质中易变的化学物质)，例如苯并咪唑类化合物，尤其是奥美拉唑，兰索拉唑和泮托帕唑，就会给药剂设计人员造成特别的困难。产品一旦进入并与强酸性介质的胃部内容物接触后会导致这些化学物质的分解破坏。为了避免这类物质经口服后与酸性胃液的接触，通常采用一种药物制剂，例如胶囊或片剂，它含有一个内芯(片剂，微粒，丸，等等)，该内芯含有对酸不稳定的活性物质并带有包围在内芯周围的外层，外层是由肠溶的胃耐受的组合物组成。通常，包衣剂是一种在酸性介质中特别不溶但在中性和碱性介质中溶解的化合物。对于这些在酸性介质中极其不稳定但在中性和碱性介质中稳定得多的物质来说，例如奥美拉唑，泮托帕唑和兰索拉唑，需要在其组合物中加入惰性物质，以便发生碱性反应，目的是在其制造过程和药物剂型的储存中改善活性物质的稳定性。一些现有文献已经描述了这类适于口服的对酸不稳定物质的组合物。EP-0,244,380公开了适于口服的对酸不稳定化合物的药物制剂。文献中提出这些要用于口服的对酸不稳定的物质必须采用肠(溶)包衣来进行保护，但常规肠(溶)包衣的酸性使其不适于该目的。若一旦采用这种酸性包衣来覆盖在酸不稳定物质的表面，该物质将由于与包衣直接或间接的接触而很快地分解，这会表现为颜色的改变，并且活性物质含量会随时间而减少。在该篇专利中提出的解决困难的相应制剂是由(a)以小颗粒形式存在的内芯，即，丸或压制的粉，该内芯含有活性物质及碱性反应化合物，(b)一层或多层惰性中间层，这些中间层含有片剂所用的溶于水并且在水中迅速崩解的赋形剂，含有或不含有碱性化合物的水溶性成膜聚合物，该成膜聚合物在含碱性反应的内芯和外包层之间起着pH缓冲剂的作用，和(c)由肠溶组合物组成的外层。该专利中还声明，为了改善储存稳定性，含有活性物质的内芯也须含有能进行碱性反应的成分，通过扩散进入的水分或胃液将溶解与肠溶包衣紧邻的部分内芯，在此水平上在口服包衣制剂内部形成一个碱性溶液。此专利所要求保护的含有如结构式I所示的对酸不稳定活性物质的药物制剂明显地排除了奥美拉唑。EP-A-0,247,983涉及了适于口服的对酸不稳定物质的药物制剂，该专利采用了EP-A-0,244,380中所研究的基本组分，将它们更进一步地应用于奥美拉唑的具体情况。因此该申请的主权利要求覆盖了奥美拉唑与辅助的碱性反应物质共存的范围。美国专利4,786,505公开了新的含有口服用奥美拉唑的稳定制剂、它们的制备以及应用该新制剂治疗胃肠性疾病的方法。这些口服药物制剂包括(a)一个内芯，该内芯包含奥美拉唑和碱性反应化合物，一种奥美拉唑碱性盐和碱性反应化合物，或单独的奥美拉唑碱性盐；(b)至少一种惰性中间层，该中间层是水溶性的或在水中迅速崩解；和(c)含有肠溶包衣的外层。EP-A-0,519,365公开了包括一种对酸不稳定物质的药物制剂，该药物制剂适于泮托帕唑的口服给药。为了改善泮托帕唑制剂的稳定性，该文献中公开了使用活性物质的一种盐形式。公开的药物制剂包括(a)含有盐形式活性成分的内芯，(b)至少一层水溶性的中间层和(c)肠溶包衣的外层。在制剂内芯中采用盐的形式能够确保形成一个可以保护活性物质的碱性环境。如果该盐不能充分地影响pH，则需在内芯中加入含有碱性反应物的成分。EP-A-0,519,144描述了一种新的制备口服的含奥美拉唑的稳定制剂的方法。此文献详尽地公开了一种制备含有奥美拉唑丸剂的方法，在该方法中首先将一个由惰性物质组成的内芯包覆以精细分散的并且分散在一个pH为7.0的缓冲水分散体中的活性物质，然后对该内芯采用肠溶性包衣，将最终的产物封装在胶囊内。美国专利5,232,706中阐述了新的口服含有奥美拉唑的稳定药物制剂。该公开的药物制剂包括(a)含有奥美拉唑和与第一种碱性反应物混合的奥美拉唑碱性盐的内芯；(b)至少一层由赋形剂和第二种碱性反应化合物形成的中间层；和(c)由肠溶包衣形成的外层。该专利指出奥美拉唑的不稳定性问题已经得到解决，首先，可以通过增加内芯的碱性来实现，或者采用奥美拉唑的碱金属或碱土金属盐的形式，或是采用奥美拉唑与碱性化合物的混合物，或采用上述两种可能性的结合形式；第二种方法是“通过在内芯和肠溶包衣之间加入中间层，以防止肠溶包衣对碱性内芯造成的破坏作用”。FR-A-2,692,146公开了不受胃酸损伤的奥美拉唑微粒的稳定组合物及其制备。这篇文献特别公开了一种奥美拉唑的稳定微粒制剂，该制剂中包括中性内芯，一含有甘露糖醇的中间层；和一层可有可无的由肠溶包衣形成的外层；其中的内芯由表面涂覆了活性物质层的(蔗)糖和淀粉组成，该活性物质层是由基本等量的甘露糖醇稀释的奥美拉唑组成。而且，该文献指出采用稀释的粉末形式的奥美拉唑，所用奥美拉唑的量基本上与甘露糖醇量相同，这是为了保护奥美拉唑使其不与溶剂和粘合剂溶液中存在的痕量水分进行接触，该粘合剂是用来将奥美拉唑与甘露糖醇的混合物涂覆在由糖和淀粉组成的中性颗粒上。另外，根据那篇专利文献，对涂覆于中性颗粒上的奥美拉唑的补充保护作用是由第二保护层来完成的，该层由甘露糖醇和粘合剂溶液组成，为的是将涂有奥美拉唑和甘露糖醇的内芯最终隔离开。该附加的保护作用使奥美拉唑与外层包衣隔离开来，该外层包衣是用来实现在胃内保护活性内芯的作用。以阿斯特拉名义申请的WO96/01624公开了一种片装剂型，该剂型包括独立的有内芯材料的肠溶包衣层单元，该内芯材料含有一种苯并咪唑组分。该独立的肠溶包衣层的单元与片剂赋形剂混合并一起压片。该片剂赋形剂可以是例如微晶纤维素。所得的片剂可以有助于耐受酸性环境。专利技术概述本申请研究了可口服的对酸不稳定物质，尤其是奥美拉唑，泮托帕唑，兰索拉唑，莱米诺拉唑(leminoprazole)和帕里拉唑(pariprazole)的新的药物组合物，该药物组合物具有很好的储存和制备稳定性，并且还惊奇地发现，该新组合物在不包含碱性反应化合物和甘露糖醇的情况下仍很稳定，而现有技术都认为组合物中含有基本上以化学计量量的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：帕万·塞思，
申请(专利权)人：帕斯医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：