式（Ⅰ）的化合物， ＊＊＊ （Ⅰ）， 其立体异构体，药学上可接受的酸或碱加成盐；其中： 点线代表任意键； Ｘ代表氧或硫； Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－１２］烷基、Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］Ｃ↓［１－６］烷基、喹啉基Ｃ↓［１－６］烷基、吡啶基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、一或二（Ｃ↓［１－６］烷基、）氨基Ｃ↓［１－６］烷基、氨基Ｃ↓［１－６］烷基或式－Ａｌｋ↑［１］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［９］、－Ａｌｋ↑［１］－Ｓ（Ｏ）－Ｒ↑［９］或－Ａｌｋ↑［１］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ↑［９］的基团，其中Ａｌｋ↑［１］为Ｃ↓［１－６］链烷二基，Ｒ↑［９］为羟基，Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氨基、Ｃ↓［１－８］烷氨基或Ｃ↓［１－６］烷氧羰基取代的Ｃ↓［１－８］烷氨基； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基、氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基、一或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ↑［２］氧基、Ａｒ↑［２］Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、Ｃ↓［２－６］链烯基；或 当邻位Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］结合时可形成下式的二价基团： －Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ （ａ－１）， －Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ （ａ－２）， －Ｏ－ＣＨ＝ＣＨ－ （ａ－３）， －Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ （ａ－４）， －Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］ （ａ－５），或 －ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ （ａ－６）； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立为氢、Ａｒ↑［１］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立为氢、卤素、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ａｒ↑［２］氧基； Ｒ↑［８］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、氰基、羟基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基Ｃ↓［１－６］烷基、氰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基羰基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的2-喹诺酮衍生物，其制备方法，包含所述新化合物的药用组合物和这些化合物作为药物的用途以及所述化合物用药的治疗方法。致癌基因常常编码信息传导通道的蛋白质组分，导致刺激细胞生长和有丝分裂发生。致癌基因在培养的细胞中的表达导致细胞转化，其特征为细胞在软琼脂中的生长能力和细胞缺乏由非转化细胞所显示的接触抑制的浓的集中点的生长。某些致癌基因的突变和/或过度表达常同人类癌症有关。致癌基因的特殊型称为ras，已在哺乳动物，鸟类、昆虫类、软体动物类、植物类、真菌类和酵母类中得到鉴定。哺乳动物ras致癌基因家族由三种主要成员(“同源形式”)组成H-ras、K-ras和N-ras致癌基因。这些ras致癌基因给密切相关的蛋白(常称为p21ras)编码。一旦附着于血浆膜上，P21ras的突变型或致癌基因型将为恶性肿瘤细胞的转化和不受控制生长提供信号。为获得此转化潜力，P21ras肿瘤蛋白的前体必须经历位于羧基末端四肽中的半胱氨酸残基的酶催化的法呢基化作用。因此，催化此修饰过程的酶的抑制剂，即法泥基蛋白转移酶，将阻止P21ras的膜附着并阻断ras-转化肿瘤的异常生长。因此，在本领域内一般认为法呢基转移酶抑制剂在ras引起转化的肿瘤中作为抗癌剂是非常有用的。由于突变，经常在人类许多癌中，最显著的在50％以上的结肠癌和胰腺癌中发现ras的致癌基因型(Kohl等人，Science，第260卷，1834-1837，1993)，因此，已认为法呢基转移酶抑制剂在对抗这些种类癌症是非常有用的。在EP-0371564中描述了(1H-吡咯-1-基甲基)取代的喹啉和喹啉酮衍生物，它们可以抑制视黄酸类的浆清除。某些此类化合物也具有抑制由孕激素形成雄激素和/或抑制芳香酶的酶复合物作用的能力。出乎意料，已发现本专利技术新的均具有在2-喹诺酮部分的4位上苯基取代的化合物显示法呢基转移酶抑制活性。本专利技术包括式(I)的化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐以及立体异构体， 其中点线代表任意键；X代表氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1 -6烷基)、氨基C1-6烷基或式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中，Alk1为C1-6烷二基，R9为羟基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2和R3分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟羰基、C1-6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C2-6链烯基；或当邻位R2和R3结合时可形成下式的二价基团-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2-O- (a-2)，-O-CH＝CH- (a-3)，-O-CH2-CH2-(a-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH- (a-6)；R4和R5各独立为氢、Ar1、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或Ar2氧基；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羟羰基C1-6烷基、羟C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨羰基C1-6烷基、Ar1、Ar2C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基；R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R11为氢或C1-6烷基；Ar1为苯基或被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；Ar2为苯基或被C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。如前述定义及此后，卤素指氟、氯、溴、和碘；C1-6烷基指具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，如，像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等；C1-8烷基指与C1-6烷基定义相同的直链和支链的烃基和含有7或8个碳原子的其更高的同系物，如，像庚基或辛基；C1-12烷基也包括C1-8烷基和含有9-12个碳原子的其更高的同系物；如，像壬基、癸基、十一基、十二基；C2-6链烯基定义为含有一个双键和具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，如，像乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；C1-6烷二基定义为具有1-6个碳原子的二价的直链和支链的饱和烃基，如，像亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支链异构体。术语“C(＝O)”指羰基。术语“S(O)”指亚砜而术语“S(O)2”指砜。上述药学上可接受的酸或碱加成盐指包括式(I)化合物可形成的具有治疗活性的无毒性酸和无毒性碱的加成盐形式。通过用适当的酸处理所述碱可将具有碱性的式(I)的化合物转化为其药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如无机酸像如氢氯酸或氢溴酸的氢卤酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、pamoic酸等。通过用适当的有机或无机碱处理所述酸，可将具有酸性的式(I)化合物转变为其药学上可接受的碱加成盐。适当碱的盐包括如铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱所成的盐如benzathine、N-甲基-D-葡萄糖胺、hydrabamine盐、及与氨基酸如像精氨酸、赖氨酸等形成的盐。术语酸或碱加成盐也包括由式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。其实例有水合物、醇化物等。前述所使用的术语式(I)化合物的立体异构体定义为由相同的原子通过相同的键的顺序组成的，但具有不同的三维结构，且不能相互转换的，式(I)化合物可以具有的所有可能的化合物。除另外提及或指明，化合物的化学命名包括所述化合物可以具有的所有可能的立体异构体的混合物。所述混合物可含有所述化合物基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。式(I)化合物以纯的或以相互混合物形式存在的所有的立体异构体均包含于本专利技术范围内。部分式(I)化合物也可以以其互变异构体形式存在。此形式虽未在上式中明确指出，但也包括在本专利技术范围内。下文无论何时使用，术语“式(I)化合物”，均意指也包括药学上可接受的酸或碱加成盐和所有的立体异构体。X优选为氧。R1宜为氢；C1-6烷基，优选甲基、乙基、丙基；Ar1，优选苯基；Ar2C1-6烷基，优选苄基、甲氧苯乙基；式-Alk-C(＝O)-R9的基团，其中Alk优选为亚甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：D·W·恩德，M·G·维纳特，P·R·安吉鲍德，G·C·桑兹，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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