一种治疗脊椎动物疾病的方法，疾病的特征是缺乏或需要骨生长替代和／或有不希望水平的骨吸收，方法包括用有效量的有下式的化合物对需要这种治疗的脊椎动物给药： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［ａ］是不干扰的取代基； ｍ是０－４间的整数； 每一虚线表示任意的π建； 每个Ｚ分别为Ｎ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ或ＣＲ↓［２］，其中每个Ｒ分别是Ｈ或有１－６个碳的烷基； Ｘ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］； Ｌ是挠性连接物；和 Ａｒ↑［２］是取代的或非取代的６元芳环。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于抑制不希望的脊椎骨损失、治疗不希望的骨损失或需要骨生长的疾病、治疗骨折、和治疗软骨疾病的组合物和方法。更具体地，本专利技术涉及通过高检出筛选测定来鉴别的特殊种类化合物的应用。
技术介绍
骨骼不是静态的组织。它始终受到复杂过程中分解和重新合成的影响，其中该过程由生成新骨的成骨细胞和破坏骨骼的破骨细胞介导。这些细胞的活性受大量的细胞因子和生长因子调节，它们中的许多已被鉴定并被克隆。Mundy已描述了关于这些因子的现有知识(Mundy，G.R.“临床矫形外科学”Clin Orthop32424-28，1996；Mundy，G.R.J Bone Miner Res8S505-10，1993)。尽管可获得影响骨分解和吸收的因子的许多信息，但是刺激新骨生成的生长因子的信息非常有限。研究者已对这些活性来源进行了研究，并发现骨组织本身是可刺激骨细胞生长的因子的储藏库。因此，从屠宰场获得的牛骨组织抽提物不仅含有维持骨骼结构完整的结构蛋白，而且还有可刺激骨细胞增殖的具生物活性的骨生长因子。这些生长因子有转化生长因子β、肝素结合生长因子(酸式和碱式成纤维细胞生长因子)、胰岛素样生长因子(胰岛素样生长因子I和胰岛素样生长因子II)和最近描述的称为骨形态发生蛋白(BMP)的蛋白家族。所有这些生长因子对其它类型的细胞以及骨细胞有作用。BMP是扩展的转化生长因子β超家族中的新因子。它们首先由Wozney J等人(“科学”Science(1999)2421528-34)在早期表述脱矿质骨抽提物的生物活性的描述(Urist M.“科学”Science(1965)150893-99)后用基因克隆技术来鉴别的。重组BMP2和BMP4在局部注射入小鼠皮下组织后可诱导新的骨生成(Wozney J.“分子再生进展”Molec Reprod Dev(1992)32160-67)。这些因子由普通的成骨细胞在它们分化时表达，并表现出可刺激成骨细胞分化、体外骨结节形成和体内骨形成(Harris S.等人，J.Bone Miner Res(1994)9855-63)。后一特性暗示其在治疗导致骨损失疾病中作为治疗试剂的潜在用途。引起骨生成的细胞是成骨细胞。当成骨细胞从前体分化成成熟的形成骨的细胞时，它们将表达并分泌许多种酶和骨基质的结构蛋白，它们包括1类胶原蛋白、骨钙蛋白、骨桥蛋白(osteopontin)和碱性磷酸酶(Stein G.等人，“现代细胞生物学观点”Curr Opin Cell Biol(1990)21018-27；Harris S.等人(1994)，同上)。它们也合成许多储藏在骨基质中的生长调节肽，被推定引起正常骨形成。这些生长调节肽包括BMP(Harris S.等人(1994)，同上)。在胎鼠颅盖成骨细胞的原代培养研究中，在矿质化骨结节形成前培养的细胞前表达出BMP1、2、3、4和6(Harris S.等人(1994)，同上)。同碱性磷酸酶、骨钙蛋白、骨桥蛋白一样，当培养的成骨细胞增殖分化时它们表达出BMP。尽管BMP是体内和体外骨形成有效的刺激物，但它们不能有利地用作促进骨愈合的治疗试剂。已鉴定在许多组织中有骨形态发生蛋白的受体，且BMP本身在各种组织中以特异性的时间和空间方式表达。这表明BMP对于骨以外的其它许多组织有作用，这潜在地限制了它们在全身给药时作为治疗试剂的应用。而且，由于它们是肽类，因此它们必须注射给药。这些缺点给BMP作为治疗试剂的发展带来了极大的限制。有一种多血症疾病，其特征是需要加强骨的形成。最明显的情况可能是骨折，它需要刺激骨生长来加速并完成骨的修复。促进骨形成的试剂也可用于脸部整形过程。其它骨缺陷疾病包括骨分节疾病(bone segmental defect)、牙周病、骨转移疾病(metastatic bone disease)、骨质溶解疾病和连接组织需要修复的疾病如有缺陷或损伤的软骨愈合或再生。它对骨质疏松慢性病的效果也非常显著，这些骨质疏松慢性病包括与年龄有关的骨质疏松症和与绝经后激素状态有关的骨质疏松症。其它需要骨生长的疾病包括原发性和非先天性甲状腺机能亢进、废用性骨质疏松症、与糖尿病有关的骨质疏松症和与糖皮质激素有关的骨质疏松症。此外，或者，本专利技术的化合物可调节正常或畸变细胞或组织的新陈代谢、增殖和/或分化。目前还没有令人满意的药学方法来控制这些疾病。骨折仍然是用石膏夹、支架、固定装置及其它严格的机械方式。而且，绝经后骨质疏松症引起的骨衰退可用雌激素或双磷酸酯来降低或防止。美国专利5,280,040公开的一类化合物是3，4-二芳基苯并二氢吡喃。这些化合物可认为是2，3，4三苯基丁醇的衍生物，其中1位上的羟基与丁醇4位上取代的苯基基团的正位形成了醚。该3，4-二芳基苯并二氢吡喃的芳香成分或其连接基团中不含氮原子。较佳的化合物中间型苯并二氢吡喃(centchroman)只在其一个苯基取代基上有一个氮原子取代基。这些化合物公开在，040专利中来用作治疗骨质疏松症。本专利技术公开了用于抑制或治疗骨缺陷疾病的化合物，而它的其它用途对该领域技术人员根据这里的描述是明显的。专利技术公开本专利技术提供一种可以作为普通药物来给药并有促进骨生长新陈代谢作用的化合物。本专利技术的化合物可通过测定它们激活与这些因子有关的控制元件的能力来鉴别。因此，本专利技术涉及刺激骨骼(骨)组织生长的方法和组合物，该方法和组合物中用化合物作为活性组分，其中化合物中的两个芳香系统间是连接的，并且相隔间距为约1.5至15埃。这样连接的系统(包括连接它们的连接物)可包括至少一个氮原子而不是环取代基。因此，本专利技术所用的化合物可描述为有化学式Ar1-连接物-Ar2，其中Ar1和Ar2分别是独立的芳香系统，且化学式的连接物部分使Ar1和Ar2隔开约1.5-15埃。Ar1、Ar2和连接物还可用不干扰的取代基来取代。在有用的化合物中，Ar1、Ar2和/或连接物中可以至少有一个氮原子，其不取决于其上的任何取代基。较佳地，本专利技术的化合物还可含有至少一个附加的不取决于任何取代基的选自N、S和O的杂原子。本专利技术的其它化合物包括特定的有电荷分离的五元环。因此，本专利技术涉及用所述的化合物治疗骨疾病的方法和有该应用的药物组合物。附图简述附图说明图1表示化合物剂量应答曲线，命名为59-0008。图2和3表示本专利技术典型的化合物和它们在体外测试中获得的结果。本专利技术实施方式美国申请号No.08/458,434(1995年6月2日提交)中描述了可刺激与BMP启动子(内源产生的骨形态发生因子的替代品)相连的报道基因表达的化合物的快速检出率筛选测试方法，其所有内容在这里参考结合。该测定方法也在Ghosh-Choudhery，N.等人(“内分泌学”Endocrinology(1996)137331-39)的小鼠无限增殖成骨细胞(从表达转基因的鼠中获得，转基因包括驱动T抗原表达的BMP2启动子)研究的部分中有所描述。在该研究中，无限增殖的细胞用含有萤光素酶报道基因(报道基因由鼠的BMP2启动子(2736/114bp)驱动)的质粒稳定转染，并与重组的人BMP2在剂量上对应。简单地说，测定所用的细胞是用构建物永久或瞬时转化的，构建物中骨形态发生蛋白，特别是BMP2或BMP4的启动子与报本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：C·皮特里，M·W·奥姆，N·贝恩德，K·G·罗宾斯，S·M·哈里斯，M·孔托亚尼，L·H·赫而利，S·M·克尔温，G·R·芒迪，
申请(专利权)人：酶遗传学股份有限公司，骨筛选股份有限公司，得克萨斯州大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：
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