一种气雾剂组合物，它包含下式三环化合物（Ⅰ）或其可药用盐，液化氢氟烷烃和中链脂肪酸甘油三酯： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中，各相邻基团对Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地 （ａ）为两个相邻的氢原子，或 （ｂ）可在它们所连接的碳原子之间形成另一键， 此外，Ｒ↑［２］可以为烷基； Ｒ↑［７］为氢原子，羟基，保护的羟基或烷氧基，或者与Ｒ↑［１］一起为桥氧基； Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各独立地为氢原子或羟基； Ｒ↑［１０］为氢原子，烷基，由一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，由一个或多个羟基取代的链烯基或由桥氧基取代的烷基； Ｘ为氧代基，（氢原子和羟基），（氢原子和氢原子），或由式－ＣＨ↓［２］Ｏ－表示的基团； Ｙ为氧代基，（氢原子和羟基），（氢原子和氢原子），或由式Ｎ－ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］或Ｎ－ＯＲ↑［１３］表示的基团； Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各独立地为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基； Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［１８］、Ｒ↑［１９］、Ｒ↑［２２］和Ｒ↑［２３］各独立地为氢原子或烷基； Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］各独立地为氧代基或（Ｒ↑［２０］ａ和氢原子）或（Ｒ↑［２１］ａ和氢原子），其中，Ｒ↑［２０］ａ和Ｒ↑［２１］ａ各独立地为羟基，烷氧基或由式－ＯＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］Ｃ↓［２］ＯＣＨ↓［３］表示的基团，或者Ｒ↑［２１］ａ为保护的羟基，或者Ｒ↑［２０］ａ和Ｒ↑［２１］ａ一起可以代表环氧环中的氧原子； ｎ为整数１，２或３；并且 除上述定义外，Ｙ，Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［２３］与它们所连接的碳原子一起可以代表饱和的或不饱和的、含氮、硫和／或氧的５－或６－元杂环，该杂环可任意地由一个或多个下列基团取代。所述基团包括烷基、羟基、由一个或多个羟基取代的烷基、烷氧基、苄基和式－ＣＨ↓［２］Ｓｅ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药用气雾剂组合物及其制备方法，并发现该组合物在药学领域中的应用。
技术介绍
已知，本专利技术所使用的三环化合物(I)及其可药用盐具有极好的药理活性，如免疫抑制活性和抗菌活性，因此可用于治疗和/或预防由器官移植或组织移植，移植物-宿主疾病，各种抗免疫疾病和感染性疾病引起的排异反应(例如，见EP-A-0184162和WO 89/05304)。尤其，属于三环化合物(I)且称作FR900506(＝FK506)，FR900520，FR900523和FR900525的化合物是由链霉菌属，特别是tsukubaensis链霉菌No.9993(保藏机构1-3，Higashi 1 chome，Yatabe-machi，Tsukuba-gun，Ibaraki-ken，日本，FermentationResearch Institute Agency of Industrial Science and Technology，Mimstry of International Trade and Industry；保藏日期1984年10月5日；登记号FERM BP-927)或吸水链霉菌亚种vakushimaensisNo.7238(保藏机构1-3，Higashi 1 chome，Yatabe-machi，Tsukuba-gun，Ibaraki-ken，日本，Fermentation Research InstituteAgency of Industrial Science and Technology，Ministry ofInternational Trade and Industry；保藏日期1985年1月12日；登记号FERM BP-928)。该方面内容见EP-A-0184162。在那些三环化合物(I)中，由下列结构式表示的FK506是典型的化合物。 属名Tacrolimus化学名17-烯丙基-1，14-二氢基-12-〔2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环-〔22.3.1.04，9〕二十八环-18-烯-2，3，10，16-四酮。另一方面，药用气雾剂是一种将具有药用活性的物质以细碎的形式与吸入气体一起传送到受体气道中，例如。用于治疗支气管哮喘发作的药物释放系统，并且广泛地用于药学领域中。常规的药用气雾剂利用一种或多种液化含氯氟烃(下文统称CFC)作为推进剂并且用于某系统中，使得在适宜的分散剂辅助下，细碎的可药用活性物质分散在CFC中。例如，含该种CFC的三环化合物(I)气雾剂已在WO 90/14826中提出。然而，CFC与大气臭氧层的不断破坏有关并且预计，在本世纪内，全世界将禁止使用CFC。在这种形势下，期望利用液化氢氟烷烃(下文有时统称HFA)作为气雾剂推进剂取代品。然而，尽管与CFC比较，HFA的好处是臭氧范围扩大，但是它也有不足之处，由于其中常规分散剂(例如，大豆卵磷脂)的不溶解性，药用活性物质不能很好地分散在HFA中。为了克服上述缺点，提出了一种可以将药用活性物质均匀分散的气雾剂系统，它包含HFA和作为分散剂的聚合物，所述聚合物包含HFA可溶解的酰胺或羧酸酯作为再重复单位(如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，丙烯酸-异丁烯酸酯共聚物)(WO 93/05765)。在上述气雾剂系统中使用的聚合物是一种固体物质，当将聚合物和活性物质预先混合好的混合物分散在推进剂中时，引起活性组分的分离。因此，通常将活性物质和聚合物分别加到冷却的搅拌槽或压力槽中，然后在冷却下或在升压搅拌下加入HFA，将活性物质分散在HFA中，并将分散体分配到分配器中。然而，该方法不仅复杂，而且有缺点，因为活性组分的比例相当小，对于各分散剂来说，在使分散活性组分的推进剂分批分配的阶段，几乎不可能确保其含量的均匀性。专利技术概述本专利技术者做了大量研究来克服上述缺点并且发现，当使用中链脂肪酸甘油三酯作为分散剂来生产药用气雾剂时，可通过首先将三环化合物(I)与中链脂肪酸甘油三酯捏和，将捏和体分配到气雾剂分散混合器中，并且在冷却或升压下，将HFA填充到各分散混合器中来将三环化合物(I)均匀地分散在HFA中，结果，不仅气雾剂制备方法简单化，而且在活性组分的含量中，最终气雾剂具有最小的分散混合器到分散混合器变化。他们因此完成了本专利技术。本专利技术详细说明本专利技术气雾剂组合物包含三环化合物(I)或其下述可药用盐，液化氢氟烷烃和中链脂肪酸甘油三酯。本专利技术所使用的三环化合物(I)由下式表示 其中，各相邻基团对R1和R2，R3和R4或R5和R6独立地(a)为两个相邻的氢原子，或(b)可在它们所连接的碳原子之间形成另一键，此外，R2可以为烷基；R7为氢原子，羟基，保护的羟基或烷氧基，或者与R1一起为桥氧基；R8和R9各独立地为氢原子或羟基；R10为氢原子，烷基，由一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，由一个或多个羟基取代的链烯基或由桥氧基取代的烷基；X为氧代基，(氢原子和羟基)，(氢原子和氢原子)，或由式-CH2O-表示的基团；Y为氧代基，(氢原子和羟基)，(氢原子和氢原子)，或由式N-NR11R12或N-OR13表示的基团；R11和R12各独立地为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23各独立地为氢原子或烷基；R20和R21各独立地为氧代基或(R20a和氢原子)或(R21a和氢原子)，其中，R20a和R21a各独立地为羟基，烷氧基或由式-OCH2OCH2CH2OCH3表示的基团，或者R21a为保护的羟基，或者R20a和R21a一起可以代表环氧环中的氧原子；n为整数1，2或3；并且除上述定义外，Y，R10和R23与它们所连接的碳原子一起可以代表饱和的或不饱和的、含氮、硫和/或氧的5-或6-元杂环，该杂环可任意地由一个或多个下列基团取代。所述基团包括烷基、羟基、由一个或多个羟基取代的烷基、烷氧基、苄基和式-CH2Se(C6H5)基。在下文中，将定义在本专利技术范围内所包含的各种术语。在式(I)中的各定义如下详细说明。除非另外说明，术语“低级”指具有1-6个碳原子的基团。优选的“烷基”的实例包括直链或支链脂族烃基，例如低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基和己基。优选的“链烯基”的实例包括直链或支链、具有一个双键的脂族烃基，例如低级链烯基，如乙烯基、丙烯基(例如，烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基和己烯基。优选的“芳基”的实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙基苯、基和萘基。在“保护的羟基”中的优选保护基为1-(低级烷基硫基)(低级)烷基，如低级烷基硫甲基(例如甲基硫甲基，乙基硫甲基，丙基硫甲基，异丙基硫甲基，丁基硫甲基，异丁基硫甲基，己基硫甲基等)，更优选C1-4烷基硫甲基，最优选甲基硫甲基；三取代的甲硅烷基，如三(低级)烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基等)，或低级烷基-二芳基甲硅烷基(例如，甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更优选三(C1-4本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：村田三郎，下条文男，德永雄二，秦武久，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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