式Ⅰ化合物及其在制药上有用的羧酸盐。 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］表示Ｈ或Ｃ↓［１－６］的烷基； Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［１－６］的烷基或金刚烷基； Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１－６］的烷基或羟基；或 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起表示－（ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］）↓［ｎ］－； Ｒ↑［４］表示Ｃ↓［２－８］的烷基，Ｃ↓［２－８］的链烯基，Ｃ↓［２－８］的炔基，－ＯＣＨ↓［２］Ｒ↑［５］或Ｃ↓［２－８］的烷酰基；以及当Ｒ↑［３］是羟基时表示氢； Ｒ↑［５］表示Ｃ↓［１－６］的烷基，Ｃ↓［２－６］的链烯基或Ｃ↓［２－６］的炔基； Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］表示氢或Ｃ↓［１－６］的烷基； Ｙ表示氧或硫；和 ｎ表示３，４或５。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的羧酸芳香酯、其制备方法及其作为药物的应用。具体地说，本专利技术涉及分子式I的具有羟基-或巯基-吡啶羧酸和羧酸酯的芳香羧酸酯以及其在制药上有用的羧酸盐， 其中R1表示氢或C1-6的烷基；R2表示C1-6的烷基或金刚烷基；R3表示C1-6的烷基或羟基；或R2和R3一起表示-(CR6R7)n-；R4表示C2-8的烷基，C2-8的链烯基，C2-8的炔基，-OCH2R5或C2-8的烷酰基；以及当R3是羟基时，其为氢；R5表示C1-6的烷基，C2-6的链烯基或C2-6的炔基；R6和R7表示氢或C1-6的烷基；Y表示氧或硫；还有n表示3，4或5。而且，本专利技术还涉及以式I化合物或其盐为基础的药物制剂、式I化合物的制备方法以及将式I化合物作为药物和药物制备中作为活性物质的应用。在此使用的符号“C1-6”，“C2-6”，和“C2-8”代表有1-6，2-6和2-8个碳原子的基团。烷基残基可以是直链的，也可以是支链的。烷基残基R1优选直链如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基。烷基残基R2和R3优选支链的烷基残基如叔丁基。烷基残基R4和R5优选直链如乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基和辛基。链烯基残基的实例优选直链烯基残基如乙烯基。1-和2-丙烯基及2-丁烯基。乙炔基，1-，2-丙炔基和1-和2-丁炔基是炔基残基的实例。C2-8烷酰基残基的实例优选直链烷酰基残基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基和辛酰基。在本专利技术优选的实施方案中，在式I的化合物中的吡啶-羧酸残基是烟酸残基，特别是烟酸残基连接在6位上。而且，式I的化合物优选Y是氧，以及R2和R3一起代表-(CR6R7)n-，其中R6和R7代表氢或甲基，特别是式I化合物中R2和R3一起代表一个残基-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2(CH2)4-或-C(CH3)2(CH2)2-。优选R4为戊基，己基、1E-己烯基、己酰基或丁氧基。优选的式I化合物的实例是6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(3-己-1-烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(6-己基-3，3-二甲基-1，2-二氧化茚-5-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(3-丁氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯甲酰氧基)-烟酸，6-(3-己酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸，和6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰硫基)-烟酸，式I的化合物可根据本专利技术，通过将式II的化合物和式III的化合物反应生产， 其中R2，R3和R4的含义已在前文给出，羟基R3或R4中所含的桥氧基是以被保护的形式存在， 其中Rx代表一个保护基，Y的含义已在前文给出。式II化合物与式III化合物的酯化作用可使用众所周知的方法。该酯化作用通常在一种缩合剂(如二环己基碳化二亚胺/二甲基氨基吡啶)的一种合适有机溶剂(例如一种卤化烃如二氯甲烷)的溶液中进行。分子式III的化合物中的保护基Rx和存在于分子式II的化合物中羟基R3上的保护基是可氢化裂解的，即通过一种过渡金属催化剂(如Pd(0))或通过F-离子处理而氢化裂解，该保护基例如可以是苯甲基，烯丙基，三甲基甲硅烷基乙基或三甲基甲硅烷基-(E)-丁-2-烯基。氧基保护基的实例特别是缩酮基如亚乙二氧基。这种保护基的引入和除去可通过众所周知的方法实现。式I的羧酸可转化的盐的实例包括碱金属盐如Na和K盐，碱土金属盐如Ca和Mg盐以及铵盐，例如带有烷基胺和羟基烷基胺或带有其它有机基团如二甲基胺，二乙醇胺和哌啶的盐。用作原料的式II和III的化合物(不是已知的，它们将在下文描述)可用已知的类似技术或类似于下述的技术制备。本专利技术的化合物可用作视黄酸受体(RAP-γ)的选择性配体。它们可用于治疗和预防光损伤和老化损伤的皮肤病症，并可促进伤口的愈合，例如外科手术切开的伤口、烧伤和其它皮肤的伤害产生的伤口。用于此目的的本专利技术化合物的适用性可在Science(2371333-1336 1987)和J.Pathol.(129601-613 1987)中描述的模式加以验证。而且，本专利技术的化合物也可用于治疗和预防以下这些皮肤病例如上皮损害如痤疮和牛皮癣，以及恶性的和恶化前的上皮损害，肿瘤以及嘴、舌、喉、食管、膀胱、宫颈和结肠中粘膜的初期癌变。式I的化合物的特点是对皮肤刺激性小和变形的可能性小。因此式I的化合物及其盐可以药物制剂的形式使用。对于全身使用的该制剂，其制备方法可通过例如将式I的化合物作为活性成分添加到这类制剂中常用的非毒性的惰性固体或液体载体中而制备出来。该制剂可以经胃肠、不经胃肠或局部使用。片剂、胶囊、糖衣丸、糖浆、混悬液、溶液和栓剂形式的制剂适合于胃肠内使用。输注和注射液形式的制剂适合于胃肠外使用。对于胃肠内和胃肠外使用的式I化合物，用于成人的量大约为1-100mg/天，优选5-30mg/天。对于局部使用，该活性物质一般以软膏、酊剂、乳膏、溶液、洗液、喷雾剂、混悬液以及类似的形式使用。优选软膏、乳膏以及溶液。这些设计为局部使用的制剂可通过将该方法的产品作为活性成分与无毒、惰性固体或液体载体混和而制备。这些载体适用于局部处理，并且在这样的制剂中是常用的。对于局部使用，合适的使用量大约为0.001-1％，优选0.3-2％的溶液，以及大约为0.001-1％，优选0.01-1％的软膏或乳膏。如果需要，可在该制剂中混和一种抗氧化剂，如维生素E、N-甲基-γ-生育胺以及丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯。本专利技术的化合物在治疗光损伤皮肤方面的功效可从下面所述的试验方法显而易见。对无毛小鼠身上UV-B引起皮肤损伤的消除在无毛小鼠(HRS/J血统，Jackson Labs，实验开始时为5-7周令)上方20厘米处用一排8个Westinghouse放射灯(Fs40)对其进行照射，一星期三次。该放射剂的量用市售的光治疗控制仅器控制。选择UV-B的剂量应当使其几乎不超过0.06J/cm2并尽量少出现红斑，同时不能有烧伤，不留下疤痕。在大约3.5J/cm2的总剂量后，可从组织记录看出产生明显的弹性组织变性，并且该病通过使用放射免疫测定法测定全部皮肤中的锁链素的弹性物来确认。在3.5J/cm2的UV-B放射后，锁链素的量提高了二到三倍。为恢复皮肤的损伤，中断UV放射，各组动物分别用不同剂量的溶解在丙酮中的式I化合物进行治疗，一星期三次。这些溶液是每星期新制备的以使要用的剂量溶解在100ml丙酮中，并在动物背部大约10cm2的面积上局部施用。而对照组仅用丙酮治疗。治疗10星期后杀掉这些动物。配制皮肤用制剂并且通过Luna弹性蛋白染色法和Gieson胶原蛋白染色法定量地测定其恢复程度。根据测定，将活性大小拟定为0(无活性)到4(全面本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·克劳斯，彼得·莫尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。