抑制法呢基蛋白质转移酶的(咪唑-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物制造技术

技术编号：485540 阅读：195 留言：0更新日期：2012-04-11 18:40

式（Ⅰ）的化合物，其立体异构体，其药学上可接受的酸或碱加成盐；＊＊＊（Ⅰ），其中：点线代表可任选的键；Ｘ代表氧或硫；Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－１２］烷基、Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］Ｃ↓［１－６］烷基、喹啉基Ｃ↓［１－６］烷基、吡啶基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、一或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷基、氨基Ｃ↓［１－６］烷基或式－Ａｌｋ↑［１］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［９］、Ａｌｋ↑［１］－Ｓ（Ｏ）－Ｒ↑［９］或－Ａｌｋ↑［１］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ↑［９］的基团，其中Ａｌｋ↑［１］为Ｃ↓［１－６］链烷二基，Ｒ↑［９］为羟基，Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氨基、Ｃ↓［１－８］烷氨基或被Ｃ↓［１－６］烷氧羰基取代的Ｃ↓［１－８］烷氨基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［１６］分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基、氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基、一或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ↑［２］氧基、Ａｒ↑［２］Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、Ｃ↓［２－６］链烯基，４，４－二甲基＊唑基；或当邻位Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］结合时可形成下式的二价基团：－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－（ａ－１），－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－（ａ－２），－Ｏ－ＣＨ＝ＣＨ－（ａ－３），－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－（ａ－４），－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－（ａ－５），或－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－（ａ－６）；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立为氢、卤素、Ａｒ↑［１］、Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、氨基、羟基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立为氢、卤素、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ａｒ↑［２］氧基、三卤代甲基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基，或当邻位Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］结合时可形成下式的二价基团：－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ …。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新地(咪唑-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物，其制备方法，包含所述新化合物的药用组合物和这些化合物作为药物的用途以及所述化合物用药的治疗方法。致癌基因常常编码信息转导通道的蛋白质组分，导致刺激细胞生长和有丝分裂发生。致癌基因在培养的细胞中的表达导致细胞转化，其特征为细胞在软琼脂中的生长能力和细胞缺乏由非转化细胞所显示的接触抑制的浓的集中点的生长。某些致癌基因的突变和/或过度表达常同人类癌症有关。致癌基因的特殊型称为ras，已在哺乳动物，鸟类、昆虫类、软体动物类、植物类、真菌类和酵母类中得到鉴定。哺乳动物ras致癌基因家族由三种主要成员(“同源形式”)组成H-ras、K-ras和N-ras致癌基因。这些ras致癌基因编码密切相关的蛋白(常称为p21ras)。一旦附着于血浆膜上，P21ras的突变型或致癌基因型将为恶性肿瘤细胞的转化和不受控制的生长提供信号。为获得此转化潜力，P21ras肿瘤蛋白的前体必须经历位于羧基末端四肽中的半胱氨酸残基的酶催化的法呢基化作用。因此，催化此修饰过程的酶，即法呢基蛋白转移酶的抑制剂，将阻止P21ras的膜附着并阻断ras-转化肿瘤的异常生长。因此，在本领域内一般认为法呢基转移酶抑制剂在ras引起转化的肿瘤中作为抗癌剂是非常有用的。由于突变，经常在人类许多癌中，最显著的在50％以上的结肠癌和胰腺癌中发现ras的致癌基因型(Kohl等，Science，第260卷，1834-1837，1993)，因此，已认为法呢基转移酶抑制剂对抗这些种类癌症是非常有用的。在EP-0371564中描述了(1H-吡咯-1-基甲基)取代...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：M·G·维纳特，P·R·安吉鲍德，P·慕勒尔，G·C·桑兹，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：

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