含2,2’-二-1H-吡咯化合物的协同免疫抑制组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 一种含下列成分的制品；（ａ）免疫抑制剂（Ａ）和（ｂ）至少一种式（Ⅰ）的免疫抑制性２，２′－二－１Ｈ－吡咯化合物（Ｂ），其中Ｒ↓［１］是氢、苯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烯基，其中该烷基和烯基未被取代或被相同或不同的１～３个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羟基、芳基和芳氧基；Ｒ↓［２］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、氰基、羧基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）羰基；Ｒ↓［３］是卤素、羟基或未被取代的或被苯基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１１］烷氧基；Ｒ↓［４］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苯基；相同或不同的Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自独立地表示氢、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烷酰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］烯酰基、苯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烯基；或者Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］中的两个一起构成一条Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］聚亚甲基链，它未被取代或被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］亚烷基取代；或其药物上可接受的盐；作为组合制剂同时、分别或相继用于免疫抑制疗法中，相对于含免疫抑制剂（Ａ）或２，２′－二－１Ｈ－吡咯免疫抑制性化合物（Ｂ）的制品而言，本发明专利技术制剂具有更有效的免疫抑制活性。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2'－二－1h－吡咯化合物的协同免疫抑制组合物的制作方法
本专利技术涉及含下列成分的组合制剂(a)免疫抑制剂(A)，和(b)文中定义的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)。相对于单独应用免疫抑制药物(A)或(B)产生的效果之和来说，该制剂具有更高的免疫抑制活性，提供更大的免疫抑制活性和更小的毒性。现在，预防和治疗有关器官和组织移植的排异现象、移植物抗宿主病和自身免疫病的最常用治疗剂是免疫抑制药物，例如环孢菌素A(CsA)、FK506、硫唑嘌呤(AZ)、甲氨蝶呤(Mtx)、雷怕霉素(R)、mycophenolate mofetil(Mac)和糖皮质类固醇(Gluc)。所有这些药物疗法都疗效有限，部分是由于有效治疗所需的剂量可提高患者对于大量随机性侵入病菌感染的敏感性，但主要是因为它的直接毒性引起的副作用。例如，虽然取得了各种成功的结果，但严重限制CsA在这些指征中广泛应用的因素是该物质的毒性。首先，这里必须指出的是它的显著肾中毒性在某些情况下是不可逆的，但还有其它现象如高血压、恶心、糖尿病、腹泻、震颤、麻刺感或龈的肥大(Palestine A.R.等Am.J.Med.77(1984),652-656)，还得慎重考虑因产生淋巴瘤而表现的并发症，这通常是即使全身检查血清水平也不能避免的。此外，必须考虑随机性感染(Dawson T.等J.Rheumatol.19(1992),997)，所以通过严格估测利弊，在很多情况下不得不损失CsA药物疗法的其它优势。FK506(Tacrolimus)是一种大环内酯，从它的分子作用方式和临床效果来考虑，它产生与CsA大致相似的效果(Liu J.:Immunol.Today14(1993),290-295；Schreiber S.L等Immunol.Today 13(1992),136-142)；不过，已发现产生这些效果时的剂量比CsA小20～100倍(Peters D.H.等Drugs 46(1993),746-794)，对于雷怕霉素(R)也一样，它也是一种大环内酯，在细胞内它与如FK506的相同亲免素结合，不过随后的生化现象有点不同(Morris R.E.:Transplant.Rew.6(1992)，39-87)。因此，希望有种药物能提高现用免疫抑制剂的作用效力。理论上，这种药物应能增强该免疫抑制剂的功效，还可通过施用更低剂量而减小有害的副作用。在广泛研究通过与各种化合物结合而提高本专利技术中免疫抑制剂(A)的效果的可能性之后，本专利技术人意外地发现，通过将它与至少一种本文定义的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)共同施用可显著提高免疫抑制剂(A)的效果并可减小其副作用。本专利技术的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)是例如从WO95/17381得知的免疫抑制剂。该说明书也指示将免疫抑制剂(A)和2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)结合应用于免疫抑制疗法中。但是WO95/17381既未指示也未建议所述结合应用能引起免疫疗法中协同提高疗效或降低副效应。尤其是WO95/17381既未指示也未建议通过结合应用治疗有效量的免疫抑制剂(A)和2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)而获得的疗效，也可类似地通过共同施用本身无活性时的剂量的同样两种免疫抑制剂(A)和(B)而获得。本专利技术的第一方面提供了含下列成分的制品(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)， 其中R1表示氢、苯基、C1-C20烷基或C2-C20烯基，其中该烷基和烯基可未被取代或被1～3个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、羟基、芳基和芳氧基的取代基取代；R2表示氢、C1-C6烷基、氰基、羧基或(C1-C6烷氧基)羰基；R3表示卤素、羟基或者未取代的或被苯基取代的C1-C11烷氧基；R4表示氢、C1-C6烷基或苯基；R5和R6各自独立地表示氢、C2-C20烷酰基、C3-C20烯酰基、苯基、C1-C20烷基或C2-C20烯基，其中的烷酰基、烯酰基、烷基和烯基可未被取代或被1～3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C3-C4烯基)甲氨酰、芳烷基甲氨酰、芳基甲氨酰和-CONRcRd，其中Rc和Rd各自独立地是氢或C1-C6烷基或者Rc和Rd与它们连接的氮原子一起构成吗啉代环或哌啶子基环；或者R4、R5和R6中的两个一起构成一条C4-C12聚亚甲基链，它可未被取代或被C1-C12烷基、C2-C12烯基或C1-C12亚烷基取代，而其中的烷基、烯基和亚烷基可未被取代或被选自卤素、C1-C6烷氧基、羟基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳氧基和芳基的取代基取代；余下的一个是氢或C1-C12烷基；或其药物上可接受的盐；用量可有效产生超加性免疫抑制效果，作为组合制剂同时、分别或相继用于免疫抑制疗法中。相对于含免疫抑制剂(A)或2,2′-二-1H-吡咯免疫抑制性化合物(B)的制品而言，所述制剂具有更有效的免疫抑制活性。还公开了含下列成分的组合制剂(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种如上述定义的式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其药物上可接受的盐，用量可产生超加性免疫抑制效果。本专利技术还提供了用于包括人的哺乳动物的免疫抑制疗法的药物组合物，它包括(a)处于药物上可接受的载体和/或赋形剂中的免疫抑制剂(A)，和(b)处于药物上可接受的载体和/或赋形剂中的至少一种如上述定义式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其药物上可接受的盐，用量可有效产生超加性免疫抑制效果，相对于含免疫抑制剂(A)或2,2′-二-1H-吡咯免疫抑制性化合物(B)的组合物而言，本专利技术组合物具有更有效的免疫抑制活性。本专利技术的另一方面是用于需要该疗法、包括人的哺乳动物的免疫抑制疗法，该方法包括给所述哺乳动物施用(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种如上述定义的式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其药物上可接受的盐，用量可有效产生超加性免疫抑制效果。本专利技术还提供了降低由免疫抑制疗法引起的副作用的方法，所述免疫抑制疗法涉及用于需要该疗法、包括人的哺乳动物的免疫抑制剂(A)或2,2′-二-1H-吡咯化合物，本方法包括给所述哺乳动物施用含下列成分的组合制剂(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种如前述定义的式(Ⅰ)的2,2′-二-1H-吡咯免疫抑制性化合物(B)，或其药物上可接受的盐，用量可有效产生超加性免疫抑制效果。因此，所述组合制剂可用于降低由包括人的哺乳动物的免疫疗法引起的副作用。在本专利技术的组合制剂、药物组合物和治疗方法中，优选只应用一种免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)或其药物上可接受的盐。本专利技术的组合制剂还可包括组合包或组合物，其中的组分一起放置因而可给包括人的同一哺乳动物同时地、分别地或相继地施用。与2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)一起施用的免疫抑制剂(A)例如可以是下列物质之一(a)环孢菌素A或环孢菌素C，它是一种非极性环状寡肽；(b)FK506，它是一种真菌类大环内酯免疫抑制剂；(c)硫唑嘌呤，或61H-嘌呤；(d)甲氨蝶呤；本文档来自技高网...

【技术保护点】
含下列成分的制品：（ａ）免疫抑制剂（Ａ）和（ｂ）至少一种下式（Ⅰ）的免疫抑制性２，２′－二－１Ｈ－吡咯化合物（Ｂ），＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是氢、苯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烯基，其中该烷基和 烯基未被取代或被相同或不同的１～３个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羟基、芳基和芳氧基；Ｒ↓［２］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、氰基、羧基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）羰基；Ｒ↓［３］是卤 素、羟基或未被取代的或被苯基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１１］烷氧基；Ｒ↓［４］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苯基；相同或不同的Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自独立地表示氢、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烷酰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］烯酰基、 苯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烯基，其中的烷酰基、烯酰基、烷基和烯基未被取代或被１～３个相同或不同的取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］烯基）甲氨酰、芳烷基甲氨酰、芳基甲氨酰和－ＣＯＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］，其中相同或不同的Ｒ↓［ｃ］和Ｒ↓［ｄ］各自独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或者Ｒ↓［ｃ］和Ｒ↓［ｄ］与它们连接的氮原子一起构成吗啉代环或哌啶子基环；或者Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］中的两个一起构成一条Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］聚亚甲基链，它未被取代或被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］亚烷基取 代，而其中的烷基、烯基和亚烷基未被取代或被选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羟基、氰基、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）羰基、芳氧基和芳基的取代基取代；余下的一个是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基；或者其药物上可接受的盐；其 用量可产生超加性免疫抑制效果，作为组合制剂同时、分别或相继用于免疫抑制疗法中。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M菲拉里，P格诺科齐，MC佛纳斯罗，F科罗塔，R达里斯奥，AM艾塞塔，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]