新型头孢菌素衍生物及其制备方法技术

一种如下化学式（１）的化合物或其在药物学上可接受的无毒性盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中， Ｒ↓［１ａ］是氢原子或氨基保护基团； Ｒ↓［１ｂ］是氢原子，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［２－４］亚烷基，Ｃ↓［２－４］炔基，氟取代的Ｃ↓［１－３］烷基或取代的或未取代的羧烷基； Ｑ是ＣＨ或Ｎ； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或不同，是指单独的选自Ｃ↓［１－３］烷基， Ｃ↓［２－４］亚烷基，Ｃ↓［２－４］炔基以有羟基取代的Ｃ↓［１－３］烷基的一组；以及 Ｒ↓［４］是 ＊＊＊ 式中， Ｒ↓［５］是氢原子，Ｃ↓［１－３］烷基或羟基取代的Ｃ↓［１－３］烷基； Ｒ↓［６］是氢原子，Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［２－４］亚烷基或氨基； Ｒ↓［７］是Ｃ↓［１－３］烷基或羟基取代的Ｃ↓［１－３］烷基； Ｙ是Ｏ或Ｓ或Ｎ；以及 Ｚ是氢原子，Ｃ↓［１－３］烷基，氯或氟原子。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于以化学式(1)表示的新型头孢菌素(先锋霉素)的一些衍生物及其在药物学上可接受的无毒性盐类；特别是关于制备这些化合物的工艺方法以及关于含有这些化合物为活性成分的药物组合物，这些活性成分对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抗菌活性。专利技术概述本专利技术的目的是提供化学式(1)所表示的一些新型头孢菌素(先锋霉素)的衍生物及其药物学上可接受的无毒性盐类。 式中R1a是氢原子或氨基保护基团；R1b是氢原子、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、氟取代的C1-3烷基或取代的或未取代的羟烷基(可优选甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、氟甲基、2-氟乙基、-C(CH3)2COOH基、-CH2COOH基)；Q是CH或N；R2和R3可以相同或不同，是指单独一组选自C1-3烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基以及羟基取代的C1-3烷基；以及R4是 式中R5是氢原子、C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基；R6是氢原子、C1-3烷基、C2-4链烯基或氨基；R7是C1-3烷基或羟基取代的C1-3烷基；Y是O或S或N；以及Z是氢原子、C1-3烷基、氯或氟原子。专利技术详述化学式(1)是头孢菌素化合物，可通过将化学(Ⅲ)的化合物用化学式(Ⅳ)的化合物进行取代反应来制备。化学式(Ⅲ)的一些化合物可按照已知方法制备(见文献J．ofAntibiotics，435，533(1990)；欧洲专利号No．0333154)。式中R1a，R1b，R2，R3，R4和Q与上述定义相同，R8是氢原子或羧基保护基团，以及L是离去(leaving)基团。而且，化学式(1)的一些头孢菌素还可以通过化学式(Ⅷ)的化合物与活化形式的化学式(Ⅸ)的化合物进行酰化反应而制得。化学式(Ⅸ)的一些化合物可以按照已知方法制备。(见文献J．of．Antibiotics．，36(8)1020(1983)；J．of．Antibiotics．，45(5)709，(1992)。式中R1a，R1b，R2，R3，R4，R8，Q和L与上述定义相同；R9为酰基、甲酰基、水杨醛基或者苯甲醛基；以及X是卤素原子或者酸残基。本专利技术所提供的化学式(1)的一些化合物的具体例子如下所示7β--3--1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其药物上可接受的无毒盐类。7β--3--1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其药物上可接受的无毒盐类。7β--3--1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其药物上可接受的无毒盐类。7β--3--1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其在药物上可接受的无毒盐类。7β--3--1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其在药物上可接受的无毒盐类。7β--3--1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其在药物上可接受的无毒盐类。7β--3--1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其在药物上可接受的无毒盐类。7β--3--1-丙烯-1-基]3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)或其在药物上可接受的无毒盐类。下面的制备方法和实施例仅供用于对本专利技术某些方面加以说明，决不是用于限制本专利技术的保护范围。制备15-二甲基氨基甲基-4-甲基恶唑的制备a)4-甲基-5-恶唑羧酸乙酯的制备向2-氯乙酰乙酸乙酯(5．6克)中加入甲酰胺(4．6克)。将反应混合物在120℃搅拌12小时，冷却至0℃并向其中加入含水碳酸钾。将混合物用苯提取，用无水硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩而得到目的产物(2．1克)。NMR(CDCl3)δ(ppm)1．40(t，3H)，2．50(S，3H)，4．35(9，2H)，7．84(S，1H)。b)5-羟甲基-4-甲基恶唑的制备在4-甲基-5-恶唑羧酸乙酯(3克)溶解在乙醇中(50毫升)之后，向其中加入硼氢化钠(3克)并回流17小时。将反应混合物在减压下浓缩，向浓缩溶液中加入水。在用乙酸乙酯提取之后，再用无水硫酸镁干燥，然后再浓缩而得到的目的产物(0．9克)。NMR(CDCl3)δ(ppm)2．18(S，3H)，3．45(S，1H)，4．65(S，2H)，7．80(S，1H)。c)5-二甲基氨基甲基-4-甲基恶唑的制备向溶解在二氯甲烷(20毫升)中的5-羟甲基-4-甲基恶唑(2克)溶液中，在0℃加入亚硫酰氯(3．9毫升)。在室温下搅拌4小时后，向其中加入冰水(15毫升)。将分离出的有机层脱水和浓缩。向残余物中加入乙醇(25毫升)二甲胺盐酸(2．5克)和碳酸钾(6．3克)。在室温搅拌4小时后，将固体滤去。将滤液在减压下浓缩，向其中加入水和二氯甲烷。将分离出的有机层脱水和浓缩而得到目的产物(0．9克)。NMR(CDCl3)δ(ppm)2．12(S，3H)，2．24(S，6H)，3．42(S，2H)，7．78(S，1H)。制备25-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑的制备a)4-甲基-5-噻唑羰醛(carboaldehyde)的制备向吡啶鎓重铬酸盐(164．19克)溶解在二氯甲烷(600毫升)的溶液中，加入水(20毫升)。将4-甲基-5-噻唑乙醇(10克)溶在二氯甲烷(500毫升)中的溶液滴加到此混合物中，将得到的混合物在室温下搅拌24小时。滤去固体并用水冲洗。将分离出的有机层脱水，浓缩而得到目的产物(6克)。NMR(CDCl3)δ(ppm)2．79(s，3H)，9．02(s，1H)，10．18(s，1H)。b)4-甲基-5-噻唑甲醇的制备向硼氢化钠(2．32克)中在0℃加入四氢呋喃(35毫升)。将4-甲基-5-噻唑羰醛(6克)溶在四氢呋喃(35毫升)中的溶液滴加到此混合物中，并将得到的混合物在室温搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水(60毫升)和饱和盐水(30毫升)。将分离出的有机层脱水和浓缩而得到的目的产物(5克)。NMR(CDCl3)δ(ppm)2．35(s，3H)，4．79(s，2H)，8．61(s，1H)。c)5-二甲基氨基甲基-4-甲基噻唑的制备向4-甲基-5-噻唑甲醇(1．5克)溶于氯仿(150毫升)的溶液中加入亚硫酰氯(1．7毫升)并将混合物回流2小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残渣中加入乙醇(25毫升)、二甲胺盐酸(1．33克)及碳酸钾(2．3克)。回流5小时后将固体滤去。将滤液在减压下浓缩，向其中加入水和氯仿。将分离的有机层脱水并浓缩而得到目的产物(1克)。NMR(CDCl3)δ(ppm)2．24(s，6H)，2．41(s，3H)，2．63(s，2H)，8．62(s，1H)。制备34-乙基甲基氨基-2-丁烯基酰胺的制备a)4-溴-2-丁烯腈(butenenitrile)的制备向溶解在叔丁醇(160毫升)和石油醚(273毫升)中烯丙基氰化物(40克)的溶液，在15℃加入溶解于叔丁醇(60．8毫升)中的溴(30．6毫升)，然后在室温下搅拌15-30分钟。将乙醇钠(222．6毫升)滴加到该混合物中，滤去固体。将滤液在减压下蒸镏而得到目的产物(55克)。b．P．80-85℃(12mm)NMR(CDCl3)δ(ppm)4．10(s，2H)，5．54(m，1H)，6．81(m，1H)。b)4-溴-2-丁烯基酰胺(butenylamide)的制备向悬浮在水(2．3毫升)中的4-溴-2-丁烯腈(20克)的溶液中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：金基源，康在勋，刘同植，张武秀，柳承，
申请(专利权)人：日东制药株式会社，
类型：发明
国别省市：