N,N′-二乙酰胱氨酸的有机盐的应用制造技术

具有免疫调节作用的Ｎ，Ｎ′－二乙酰胱氨酸的新结晶有机盐、其制备方法、含有该盐的药物组合物及其药理应用方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,n′－二乙酰胱氨酸的有机盐的应用的制作方法本申请是申请号为C92113666．8、申请日为1992年11月28日的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及具有免疫调节活性的，′-二乙酰胱氨酸的有机盐、以及以这些盐为基础的药物组合物及其药理应用方法。本专利技术具体涉及制备含有无毒有机阳离子的盐的方法，这些盐是不吸湿且在化学上具有稳定性的结晶盐，可用于治疗表现出免疫系统缺陷症状的疾病。-乙酰-L-半胱氨酸是一种公知的化合物，常用作慢性阻塞性疾病和慢性支气管炎的治疗剂。虽然早在1964年就有人申请了有关该化合物的第一个专利(GB954268)，但尚未阐明其作用机理。最近发现，-乙酰-L-半胱氨酸的相应二硫化物，即，′-二乙酰-L-胱氨酸，具有强效免疫刺激剂的作用(瑞典专利申请SE9002067-8)，其活性与现有的免疫刺激剂如二乙基二硫代氨基甲酸钠或2，2′-联硫基双乙醇差不多。已有许多专利报道了制备，′-二乙酰胱氨酸的合成路线(美国专利4，827，016、4，724，239和4，708，965；欧洲专利300100；德国专利2326444)。但，′-二乙酰胱氨酸无定形且吸湿，因而难于分离和制成药物组合物，通常只能以水溶液形式施用。，′-二乙酰胱氨酸与无机或有机阳离子所成的盐，多数都具有与游离二酸相同的不利物理性质。专利文献中也出现了其他含硫氨基酸的盐的例子(美国专利3，647，834、日本专利56155298和法国专利8106592)。现已出人意料地发现，有几种，′-二乙酰胱氨酸与有机碱所成的盐，具有不吸湿性与结晶性的有利组合，使这些盐能以固体形式分离出来并制成制剂，并能以固体形式吸入施用，如果临床上需要也可以以其他干制剂形式施用。本专利技术提供具有式Ia或Ib的，′-二乙酰胱氨酸的有机盐 其中R+有R2+分别为单质子化和二质子化的有机胺。该有机胺选自赖氨酸鎓、1，2-乙二铵、，′-二苄基-1，2-乙二铵、-苄基-2-苯基乙铵、哌嗪鎓、1-金刚铵。赖氨酸鎓可以是D型或L型。最优选的是L型。本专利技术包括水合盐和溶剂化盐，例如被低级烷类溶剂化的盐。本专利技术包括，′-二乙酰胱氨酸盐的单个异构体，即D型、L型、内消旋型及外消旋型。最优选的是这些盐的L型。我们发现，本专利技术的新型盐满足易于结晶、不吸湿及化学上稳定的要求，同时仍保留了，′-二乙酰胱氨酸的免疫调节活性，因而可在医学上使用。因此，本专利技术所提供的化合物所具有的性质，有利于治疗可能由于无免疫反应、免疫反应失常或宿主防御无效而引起的疾病。这些疾病包括慢性支气管炎。据以前报道，免疫反应调节剂，如Biostim(Radermecker，M．等，Int．J．Immunopharm ac．10913-917，1988；Scheffer，J．等，Arzneim．Forsch／Drug Res．41815-820，1991)、Ribomunyl和Broncho Vaxom(Paupe，J．Respiration 58150-154，1991)，以及-乙酰半胱氨酸(参见Bergstrand，H．等，J．FreeRadic．Biol．Med．2119-127，1986)，能降低慢性支气管炎的恶化速度。这类疾病还包括某些形式的恶性疾病。因此，世界上许多研究机构都致力于寻找刺激各类恶性疾病患者免疫反应的途径，文献中也有许多综述阐述这一课题(Stevenson，F．K．FASEB J．52250-2257，1991)。举一个例子颅内肿瘤(神经胶质瘤)患者的免疫性大大降低，这可能是由于这些患者的T细胞内IL-2分泌和IL-2受体表达的缺陷(Roszman，T．等，Immunology Today 12370-374，1991)。另外据记载，免疫刺激剂左咪唑在黑素瘤和结肠癌的免疫疗法中有显著的辅助作用(Van Wauwe，J．和Janssen，P．A．J．，Int．J．Immunopharmac．133-9，1991)。用IL-2在体内进行免疫治疗，或者用IL-2在体外处理患者的经过淋巴细胞活素活化的杀伤细胞，在所选择的患者体内引起癌的消退(Rosenberg，S．A．，Immunology Today 958-，1988)。可望用化合物Ⅰ产生有益效果的恶性疾病包括间质起源的肿瘤，例如象纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤或脊索瘤一类的肉瘤；象血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤或间皮肉瘤一类的肉瘤；象粒细胞性白血病、单核细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、网状细胞肉瘤或何杰金病一类的白血病和淋巴瘤；象平滑肌肉瘤或横纹肌肉瘤一类的肉瘤；上皮来源的肿瘤(癌)，如鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、腺癌、乳头癌、乳头腺癌、囊腺癌、髓样癌、未分化癌、支气管癌、黑素瘤、肾细胞癌、肝细胞瘤-肝细胞癌、胆管癌、移行细胞癌、绒膜癌、精原细胞瘤或胚胎性癌；中枢神经系统肿瘤，如神经胶质瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、神经鞘瘤或室管膜瘤。此外，这些化合物的性质还有利于治疗那些据以前报道可以用免疫刺激剂(如左咪唑)治疗来改善临床症状的慢性感染，如疱疹、口疮性口炎和微小变化综合症(minimal change syndrome)；以及可受益于用免疫刺激剂(如Biostim、Broncho-Vaxom和Ribomunyl)治疗的尿道或耳、鼻、喉的其他慢性炎性疾病，或HIV感染或艾滋病。另外据猜测，在诸如特应性皮炎、鼻炎和哮喘等特应性疾病中，存在着免疫反应的损害、缺陷或失调(Katz，D．H．TransplantationReviews 4177-108，1977)。从理论上推测，刺激免疫反应可能是使免疫失调和自身免疫病康复的最佳途径(Varela，F．J．和Coutinho，A．Immunology Today 12159-166，1991)，所以，可以预计这些化合物的性质也有利于治疗哮喘、鼻炎、特应性皮炎和自身免疫疾病，如非肥胖性糖尿病、全身性红斑狼疮、硬皮病、斯耶格伦综合症、皮肤肌炎或多发性硬化、类风湿性关节炎，可能还有牛皮癣。另外，这些化合物由于具有免疫刺激性质，预计在各种形式的疫苗制剂中能够具有优异的佐剂性质。最后，可以预计这些化合物的性质有利于治疗动脉粥样硬化，而不论它是否影响这种病症中公认的发炎过程(Hansson．G．K．等，Proc．at．Acad．Sci．USA 8810530，1991)。治疗肿瘤生长的免疫刺激药的重要性，以我们的相关肿瘤生长测试体系来说明。下述的大鼠肿瘤实验模型，很清楚地反映了与业已成熟的免疫刺激药左咪唑相比，本专利技术化合物的肿瘤抑制效力。这些模型在临床上很清楚地反映了一种快速生长的肿瘤(乳腺癌)和一种缓慢进行性生长的肿瘤(神经胶质瘤)。在这两种体系中，上述药物对肿瘤生长都具有优异的抑制作用。特别适于用本专利技术化合物治疗的疾病有恶性肿瘤、例如黑素瘤、乳腺癌、胃肠癌、神经胶质瘤、膀胱癌、以及颈部和头部的鳞状上皮细胞癌；感染，例如慢性支气管炎、肝炎、感染后无反应、以及获得性免疫缺陷(如艾滋病)；创伤后无免疫反应；有关的自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化和牛皮癣。治疗上述疾病的有效剂量在每天0．1-100mg的范围，优选1．0-60mg。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由有机碱与Ｎ，Ｎ′－二乙酰胱氨酸的单个异构体（即Ｄ型、Ｌ型、内消旋型和外消旋型）形成的盐在制备具有免疫调节活性的药物中的应用，其特征在于该盐具有如下通式：＊＊＊其中Ｒ↑［＋］和Ｒ↑［２＋］为以下有机碱的阳离子：赖氨酸、１，２－乙 二胺、Ｎ，Ｎ′－二苄基－１，２－乙二胺、金刚胺、Ｎ－苄基－２－苯基乙胺或哌嗪。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：CM安德逊，BG约瑟夫森，H贝格斯特兰，M林瓦尔，E雅库波维克，B萨恩斯特兰，E滕尼堡，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]