某些异喹啉磺酰基化合物治疗青光眼及眼局部缺血的用途制造技术

一种治疗青光眼、眼高压、眼局部缺血及相关紊乱的眼用组合物，其中含有治疗有效量的下式的化合物及其药用盐和眼用药物载体， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ＝Ｈ或ＯＨ。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术总体上涉及眼科领域。具体地讲，本专利技术涉及使用异喹啉磺酰基化合物治疗包括视野变小及青光眼的眼紊乱，该化合物降低眼内压(IOP)并产生眼血管扩张作用。虽然有关青光眼的根本原因目前并不完全清楚，但青光眼的特征是视神经乳头损伤，并伴发正常视野的减小。青光眼性视野变小的一个危险因素是升高的IOP。事实上，以前一直用药物和/或手术降低升高的IOP来治疗青光眼。虽然已证明升高的IOP与青光眼病中视野减小的恶化有关，但在正常的IOP范围内也可能发生视野减小。因此，其它因素单独或与升高的IOP一起可能影响视野减小恶化的发生和发病率。为维持健康和机体正常功能，视网膜和视神经乳头纤维(神经元)必须接受适当的营养物质和氧，并且必须排泄掉二氧化碳及其它代谢物。这些由这些组织的微循环完成。在本文中，术语“微循环”指通过营养血管的血流，营养物质、气体及废物穿过该血管壁转运。流向眼部的血流依赖于灌注压(系统血压减去IOP)。一些组织有能力在灌注压的范围内维持(即自身调节)血流，系统血压的增高可引起血管腔口径的减小。相反，这些组织中系统血压的降低可导致血管舒张；但是，灌注压水平的降低已使血管最大舒张的情况是存在的。再降低灌注压可能导致流向该组织的血流的降低(局部缺血)。局部缺血也可由阻塞、血管痉挛、血管阻力加大或其它干扰微循环的因素产生。长时间的局部缺血可最终导致组织坏死或神经元细胞编程性死亡。对于视神经或视网膜，视觉功能障碍会先于神经元死亡。因此，如果青光眼或一些其它产生局部缺血的视网膜病或视神经疾病引起的视神经纤维死亡中发生了局部缺血，那么对其进行预防可保护神经元，使其不死亡或功能不降低。某些异喹啉磺酰基化合物对非眼组织的血管舒张和解痉活性业已描述。见，例如，EP 0187371B1，与其相应的美国专利是US4678783。这些血管作用似乎与肌球蛋白轻链激酶活性的抑制有关。肌球蛋白轻链激酶是血管平滑肌收缩活性的兴奋-收缩偶联必需的酶。对此酶的抑制导致血管平滑肌放松(即舒张)，这可使血流增加。专利技术概述本专利技术人认为微循环紊乱限制营养血流向脉络膜、视网膜及视神经乳头，这种紊乱似乎参与了视野减小病的进展。虽然不结合任何理论，但本专利技术人推断这些化合物通过提高眼部血流来提高氧和营养转运，这可能有利于预防视神经乳头损伤并随之预防或改变与青光眼和局部缺血性视神经疾病有关的视野减小病进展的发生率。本专利技术提供了用于治疗青光眼(有或无眼压高的症状)及眼局部缺血的组合物和方法，上述疾病可导致视网膜病或视神经疾病。该组合物含有异喹啉磺酰基化合物，该化合物可有效降低或预防视神经乳头或视网膜的损伤，使IOP降低至正常水平并因此降低或预防视野减小。本专利技术组合物和方法的另一个实施方案中，上述组合物还可含有粘液样(mucomimetic)聚合物、凝胶状多糖、细的药物载体基质(限定如下)或这些组分的结合形式。这些附加的组分使组合物的舒适性提高并使该药物向眼部缓慢释放或转运。专利技术详述IOP的升高与青光眼性视神经疾病的临床症状有关。视神经障碍可导致压力引起的视神经乳头结构的变化和/或视神经乳头和视网膜循环的降低。除影响血管阻力和血流，本专利技术人已发现某些异喹啉磺酰基化合物也降低眼内压。本专利技术的异喹啉化合物为如下式(I)的化合物及其药用盐。 其中R1表示氢原子、氧原子或羟基；且当R1表示氢原子时，A表示无取代或被含1至6个碳原子的烷基、苯基或苄基取代的亚乙基，R2和R3彼此直接连接，因此形成三亚甲基，该基团可被含1至6个碳原子的烷基，苯基或苄基取代或无取代，且R4表示氢原子或含1至6个碳原子的烷基；且当R1表示氯原子或羟基时，A表示含2至6个碳原子的亚烷基，所述基团无取代或被含1至6个碳原子的烷基取代，R2和R3彼此不互相连接，并且每个都独立地表示氢原子或含1至6个碳原子的烷基，或者R2和R3彼此直接连接，因此形成无取代或被含1至6个碳原子的烷基取代的亚乙基或形成无取代或被含1至6个碳原子的烷基取代的三亚甲基，且R4表示氢原子或含1至6个碳原子的烷基或脒基；及其药用盐。对于上述烷基，它们可以是直链或支链。这些化合物及其合成方法在美国专利4678783中公开，将其全文在此引用，作为参考。其它异喹啉磺酰基衍生物及其合成方法描述于美国专利4525589，也将其全部内容引用于此，作为参考。本专利技术优选的异喹啉磺酰基化合物是六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二吖庚因及其药用盐，前者也被称为1-(5-异喹啉磺酰基)-高哌嗪，为如下化合物(II)。 首选的是式(II)化合物的盐酸盐。式(II)化合物的盐酸盐被称为fasudil、AT-877及HA-1077，由Asahi化学工业有限公司(日本)制备。或者，式(II)化合物及其优选的代谢物可用下式表示 其中R＝H或OH。局部给药时，在本专利技术的组合物中一般异喹啉磺酰基化合物的用量为约0.001至约10.0％(重量％)。优选为约0.01至约3.0％(重量)，并特别优选约0.1至约2.0％(重量)。本专利技术的组合物中，还可含有提供缓释和/或舒适性的组份。这些组份包括粘液样聚合物、凝胶状多糖及细药物载体基质。这些组份在1990年3月27日申请的美国专利4911920和1993年5月18日申请的美国专利5212162中已被详细阐述。这两个专利的全部内容引用于此，作为参考。为了本专利技术的目的，术语“粘液样聚合物”包括卡波姆(讨论如下)、粘多糖(如透明质酸和硫酸软骨素)和纤维素聚合物(如甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基纤维素)。用于本专利技术的优选的粘液样聚合物为阴离子聚合物，其分子量为约50000至6百万道尔顿。这些优选的聚合物的特征为含有羧基官能团且优选在每个官能团上含2至7个碳原子。在制备眼用聚合物分散液中形成的凝胶的粘度为约1000至约300000厘泊(cps)。适宜的聚合物为羧乙烯基聚合物，优选名称为卡波姆的，例如，CARBOPOL(Goodrich Co.，Cleveland，Ohio)。特别优选CARBOPOL934和CARBOPOL940。这类聚合物一般用量为约0.05至约8.0％(重量)，这依赖于组合物需要的粘度。可倾倒的液体组合物一般含有聚合物的量为约0.05至约2.0％(重量)。在本文中，术语“细药物载体基质”(或“DCS”)含意指细的固体、胶体颗粒，或水溶性聚合物和/或聚电解质，它们可选择吸收或结合药物分子。DCS的例子包括但不限于细二氧化硅，如煅制二氧化硅、硅酸盐和膨润土；离子交换树脂，该树脂可以是阴离子、阳离子或非离子的；及水溶性聚合物，如藻酸、果胶、水溶性角叉胶、CARBOPOL和聚苯乙烯磺酸。DCS组份用量一般为约0.05至约10.0％(重量)。对于颗粒性DCS，平均直径粒度为约1至约20微米。DCS的用量及其特征(例如，交联量、粒度)是可变的，以为所选药物制备出需要的时间释放的特性。优选的DCS为离子交换树脂。一些用于色谱的树脂是本专利技术的组合物中结合药物的理想DCS。这类树脂容易得到，例如，由Rohm &Haas(Philadelphia，Pennsylvania)以名称AMBERLITE和由Dow化学公司(Midland，Michig本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·卡宾，L·M·小德桑蒂斯，
申请(专利权)人：阿尔康实验室公司，旭化成制药株式会社，
类型：发明
国别省市：