吡唑-3-酮衍生物,它的制备方法和含有它的药物组合物技术

提供式１的吡唑－３－酮衍生物或其非毒性盐，其制备方法和包含该衍生物或盐作为活性成分的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,它的制备方法和含有它的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐，制备它的方法，和含有它作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
大多数非甾类抗炎药负责阻断酶、环加氧酶(COX)或前列腺素G/H合酶以缓解炎症、疼痛或发热。另外，它们抑制由激素导致的子宫收缩并且还抑制数种癌的生长。环加氧酶-1(COX-1)首先在牛中发现。COX-1在多种细胞类型中组成型表达。不同于COX-1，环加氧酶-2(COX-2)是最近发现的环加氧酶同工型，其可以被有丝分裂原、内毒素、激素、生长因子或细胞因子容易地诱导。前列腺素是各种病理学和生理学过程的有效介质。COX-1诸如在内源性前列腺素的释放、胃形状和功能的保持和肾血液循环中起重要的生理学作用。在另一方面，COX-2由炎症因子、激素、生长因子或细胞因子诱导。因此，不同于组成型的COX-1，COX-2涉及前列腺素的病理学过程。在这点上，COX-2的选择性抑制剂在作用机制方面与常规的非甾类抗炎药相比产生更少和更小的副作用。另外，它们缓解炎症、疼痛和发热并且抑制激素导致的子宫收缩和数种癌的生长。特别是，它们有效减小副作用如胃毒性和肾毒性。另外，它们抑制收缩性前列腺素类的合成，由此导致平滑肌收缩的抑制。因此，它们帮助预防早产，月经不调，哮喘，嗜酸细胞性疾病。最近，据报道非甾类抗炎药有效治疗大肠癌，前列腺癌和痴呆。另外，期望COX-2的选择性抑制剂将有效治疗骨质疏松症和青光眼。COX-2的选择性抑制剂的效用在文献中充分描述。已知具有不同结构的各种选择性COX-2抑制剂。其中，具有二芳基杂环结构，即三环结构的的选择性COX-2抑制剂已经作为有效候选物被广泛研究。二芳基杂环结构含有中心环和与芳环之一连接的磺酰胺或甲砜(methylsulfone)基团。最初的具有这种二芳基杂环结构的物质是Dup697。此后，发现作为Dup697衍生物的含有吡唑环的SC-58635(Journal of MedicinalChemistry，40卷，第1347页，1997)和含有呋喃酮(furanone)环的MK-966(WO 95/00501)。美国专利5,466,823公开了一种选择性的COX-2抑制剂，式14的塞来考昔。塞来考昔是取代的吡唑基苯磺酰胺衍生物。式14 WO 95/00501公开了另一种选择性COX-2抑制剂，式15的罗非考昔。罗非考昔具有二芳基杂环结构和中心呋喃酮环。式15 美国专利5,633,272公开了另一种选择性COX-2抑制剂，式16的伐地考昔。伐地考昔具有苯磺酰胺部分和中心异噁唑环。式16 式14-16的选择性COX-2抑制剂是有效的炎症治疗剂，与常规的非甾类抗炎药相比具有更少和更小的副作用。
技术实现思路
本专利技术一方面提供式1的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐。本专利技术另一方面提供制备吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐的方法。本专利技术另一方面提供用于治疗发热、疼痛和炎症的药物组合物，其包含吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐作为活性成分。本专利技术还有一方面提供用于治疗癌症和痴呆的药物组合物，其包含吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐作为活性成分。实施本专利技术的最佳方式按照本专利技术的一方面，提供式1所示的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐式1 其中R1和R2各自独立地表示C1-C3烷基，芳基，或取代的芳基；R3表示氨基或甲基；R4和R5各自独立地表示氢，C1-C3烷基，卤素，被卤素取代的甲基，C1-C3烷氧基，氰基，或硝基。优选地，R1和R2各自独立地表示C1-C3烷基；R3表示甲基；和R4和R5各自独立地表示氢，C1-C3烷基，卤素或C1-C3烷氧基。优选地，R4和R5的位置分别为3-位和4-位，2-位和4-位，3-位和5-位，或3-位和2-位，更优选3-位和4-位。式1的吡唑-3-酮衍生物可以以非毒性盐的形式存在。本文所用术语“非毒性盐”是指药物可接受的不含毒素的盐，包括有机盐和无机盐。式1的吡唑-3-酮衍生物的无机盐包括铝，铵，钙，铜，铁，锂，镁，锰，钾，钠，或锌的无机盐，但不限于此。优选地，使用铵，钙，钾，或钠的无机盐。式1的吡唑-3-酮衍生物的有机盐包括伯胺，仲胺，叔胺，天然存在的取代的胺，或环状胺的有机胺盐或碱性离子交换树脂的盐，但不限于此。碱性离子交换树脂的盐的实例包括以下物质的盐精氨酸，甜菜碱，咖啡碱，胆碱，N，N-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶(pyperidine)，N-甲基葡糖胺，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，hydroamine，N-(2-羟乙基)哌啶，N-(2-羟乙基)吡咯烷，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺和氨丁三醇。式1的吡唑-3-酮衍生物可以以有机酸盐或无机酸盐的形式存在。式1的吡唑-3-酮衍生物的有机酸盐或无机酸盐的实例包括以下物质的盐乙酸，己二酸，天冬氨酸，1，5-萘二磺酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，1，2-乙二磺酸，乙磺酸，乙二胺四乙酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，氢碘酸，氢溴酸，盐酸，冰硫羰酸，乳酸，马来酸，苹果酸，madelic acid，甲磺酸，mucinic acid，2-萘二磺酸，硝酸，草酸，泛酸(pentothenic acid)，磷酸，新戊酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，十一烷酸和10-十一碳烯酸。优选地，使用以下各项的盐琥珀酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，甲磺酸，磷酸，硫酸或酒石酸。本专利技术的吡唑-3-酮衍生物优选包括5-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，2-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮；5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-4-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮；5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-4-(4-甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮；和4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2-二甲基-1，2-二氢吡唑-3-酮。按照本专利技术的另一方面，提供丙酸衍生物作为合成式1的吡唑-3-酮衍生物的中间体，如式4所示式4 其中，R3，R4和R5如式1中所定义，R6表示C1-C3烷基。按照本专利技术的另一方面，提供制备式1的吡唑-3-酮衍生物或其非毒性盐的方法，其包含将式5的肼衍生物与式4的丙酸衍生物反应。式5 其中R1和R2如式1中所定义。优选在可以通过迪安-斯达克榻分水器装置从反应期间合成的水中分离的溶剂中进行上述反应。溶剂的实例包括但不限于苯，甲苯，或二甲苯。更优选地，使用甲苯。优选通过加热反应物至溶剂沸点和完成反应来进行反应。更优选地，将甲苯用作溶剂并且将反应物加热至甲苯沸点并回流而完成反应。通过浓缩或萃取，或在有机合成方法中常规使用的其它方法和任选地通过硅胶柱色谱法可以进行反应产物的分离和纯化。通过将式2的磺酰苯甲酸衍生物与式3的乙酸苯酯衍生物在碱的存在下反应可以制备所述式4的丙酸衍生物。式2 式3 其中，R3，R4，和R5如式1中所定义，R6表示C1-C3烷基。所述碱包括氢化钠，碳酸钾，或氢氧化钾。优选地，使用氢化钠。按照本专利技术的另一方面，提供用于治疗发热、疼痛和炎症的药物组合物，其包含治疗有效量的式1的吡唑-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１表示的吡唑－３－酮衍生物或其非毒性盐：式１＊＊＊其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，芳基，或取代的芳基；Ｒ↓［３］表示氨基或甲基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独 立地表示氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，卤素，被卤素取代的甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，氰基，或硝基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：赵日焕，卢智英，朴相旭，柳炯喆，林智雄，金钟勋，蔡命润，金达显，郑盛鹤，朴铉贞，金永勋，闵仁基，
申请(专利权)人：CJ株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]