新型头孢烯化合物及其医药用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）所代表的新型头孢烯化合物，其中每个符号均如说明书中所定义的，或其盐，此类化合物对幽门螺杆菌（＊＊＊）有抗微生物活性，而且可用作抗幽门螺杆菌剂、抗胃炎剂、抗溃疡剂和抗癌剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型头孢烯化合物及其医药上可接受的盐。更具体地说，它涉及对幽门螺杆菌(Helicobacter pvlori)有抗微生物活性的新型头孢烯化合物及其盐，涉及含有所述头孢烯化合物或其医药上可接受的盐的医药组合物，和涉及人体与动物中溃疡的预防和/或治疗以及胃癌预防的方法。
技术介绍
目前，酸分泌抑制剂如H2-阻滞剂和质子泵抑制剂，以及粘膜保护因子增强剂，主要用于治疗消化性溃疡如胃溃疡和十二指肠溃疡。虽然H2-阻滞剂和质子泵抑制剂的使用缩短了疗程(治疗期)，但该疾病可能再发生的问题仍有待解决。幽门螺杆菌(H.pylori)是在人体的胃上皮粘膜层中发现的一种革兰阴性菌，而幽门螺杆菌感染已被发现会诱发胃肠疾病，例如慢性胃炎和消化性溃疡(如胃溃疡和十二指肠溃疡)。关于根除幽门螺杆菌以治疗顽固性溃疡和预防溃疡再发生的有效性的报告数目日益增多。对幽门螺杆菌有抗微生物作用的药物可用于治疗和/或预防胃炎与溃疡，而且有此类药理作用的新药是人们所希望的。专利技术公开本专利技术的一个目的是提供对幽门螺杆菌有抗微生物活性的新型头孢烯化合物及其盐。头孢烯及其盐可用作抗幽门螺杆菌剂、抗胃炎剂、抗溃疡剂和抗癌剂。头孢烯化合物及其盐可以作为抗幽门螺杆菌剂、抗胃炎剂、抗溃疡剂和抗癌剂与一种酸分泌抑制剂如H2-阻滞剂和一种质子泵抑制剂组合使用。本专利技术的一个进一步目的是提供一种医药组合物，可用于预防性和/或治疗性处理人体或动物中由幽门螺杆菌感染引起的疾病，其中作为有效成分包含所述头孢烯化合物或其医药上可接受的盐。本专利技术的另一个进一步目的是提供一种治疗方法，可用于预防和/或治疗人体和动物中由幽门螺杆菌感染引起的疾病，例如胃炎、溃疡〔如消化性溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合术溃疡等)等〕、MALT淋巴瘤、非溃疡消化不良和胃癌。本专利技术的头孢烯可用如下通式(Ⅰ)表示 式中R1是芳基(低级)烷基，它可以有1-3个选自下列的适当的取代基可以与所述低级烷基所连接的碳原子一起形成环的低级烷基、羟基和卤素；杂环(低级)烷基，它可以有1-3个选自下列的适当取代基低级链烯基、低级亚烷基(RCH=)、卤素、氨基和受保护的氨基；或氰基(低级)链烯硫基(低级)烷基；R2是杂环基，它有1-3个选自下列的适当取代基酰基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、一或二(低级)烷基氨基(低级)烷基、氨基(低级)烷基、受保护的氨基(低级)烷基、酰基、酰氨基和有羧基的芳基，其中该杂环基可以有另外的低级烷基；吡啶基(低级)烷基；可以有芳基(低级)烷基的吡唑基乙基；噻二唑基(低级)烷基；5-氨基噻唑基；有低级烷基的噻二唑基；可以有1-3个适当取代基的杂环(低级)链烯基；或可以有1-3个适当取代基的杂环硫(低级)烷基；和R3是羧基或受保护的羧基，其条件是1)当R1是芳基(低级)烷基和R2是有低级烷基的噻二唑基时，R3是酰氧(低级)烷氧羰基，2)当R1是有卤素的芳基(低级)烷基时，R2不是有低级烷基的噻二唑基， 3)当R1是氨基噻唑基(低级)烷基时，R2不是有低级烷基的噻二唑基。该头孢烯化合物(Ⅰ)或其盐可通过下列反应路线说明的方法来制备方法1 方法2 方法3 方法4 式中R1、R2和R3各按如上定义，R4是离去基团，R5是受保护的羧基。起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)或其盐可通过下列路线说明的方法来制备方法A 方法B 方法C 方法D 式中R1、R2、R3和R4各按如上定义，R6是受保护的氨基。在本说明书的描述部分给出的、要包括在本专利技术范围内的本专利技术的头孢烯化合物(Ⅰ)的各种定义的适用例子详细解释如下术语“低级”意指含1-6个碳原子，较好1-4个碳原子的基团，除非另有规定。在“芳基(低级)烷基”、“杂环(低级)烷基”、“酰基(低级)烷基”、“羟基(低级)烷基”、“一或二(低级)烷基氨基(低级)烷基”、“氨基(低级)烷基”、“酰氨基(低级)烷基”、“苯基(低级)烷基”等中的适用的“低级烷基”和“低级烷基”部分可以包括含1-6个碳原子直链或支化基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基，较好是含1-4个碳原子的那些基团。适用的“卤素”可以包括氯、溴、氟和碘。适用的“低级链烯基”和“低级链烯基”部分可以包括含2-6个碳原子的直链或支化的链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基和2-戊烯基，较好是含2-4个碳原子的那些链烯基。适用的“低级亚烷基”可以包括直链或支链的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、亚丁烯基、异亚丙烯、亚戊基、叔亚丁基、亚己基等，其中较好的是(C1-C4)亚烷基，最好的是亚丙基。在“可以与所述低级烷基所连接的碳原子一起形成一个环的低级烷基”中适用的“环”可以是环(C3-C6)烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，其中较好的是环(C3-C4)烷基，最好的是环丙基。在“芳基(低级)烷基”中适用的“芳基”部分可以包括(C6-C10)芳基，例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、莱基和异丙苯基，其中较好的是苯基。“芳基(低级)烷基”的优选例子可以包括一或二或三芳基(低级)烷基，例如苄基、苯乙基、三苯甲基、α-甲基苄基和萘甲基，其中更优选的是苯基(低级)烷基，最优选的是苄基。在“芳基(低级)烷基”中的“低级烷基”和“芳基”部分各可以有1-3个适当的取代基，例如可以与所述低级烷基所连接的碳原子一起形成一个环的低级烷基、羟基、卤素等。在“杂环(低级)烷基”、“杂环基”等中的适当的“杂环”部分可以包括含有至少1个杂原子，例如氧、硫、氮等原子的饱和或不饱和单环或多环杂环基团，例如含有1-4个氮原子的不饱和3-8元(更好是5或6元)杂单环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1,2,4-三唑、1H-1,2,3-三唑、2H-1,2,3-三唑基，等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基，等)，等；含有1-4个氮原子的饱和3-8元(更好是5或6元)的杂单环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；含有1-4个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异引哚基、二氢引哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元(更好是5或6元)杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)，等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元(更好是5或6元)杂单环基，例如吗啉基、斯德酮基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元(更好是5或6元)杂单环基，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元(更好是5或6元)的杂单环基，例如噻唑烷基等；含有1-2个硫原子的不饱和3-8元(更本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式所示的头孢烯化合物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｒ↑［１］是芳基（低级）烷基，它可以有１－３个选自下列的适当取代基：可以与所述低级烷基所连接的碳原子一起形成环的低级烷基、羟基和卤素；杂环（低级）烷基，它可以有１－３个选自 下列的适当取代基：低级链烯基、低级亚烷基（ＲＣＨ＝）、卤素、氨基和受保护的氨基；或氰基（低级）链烯硫基（低级）烷基；Ｒ↑［２］是杂环基，它有１－３个选自下列的适当取代基：酰基（低级）烷基、羟基（低级）烷基、一或二（低级）烷基氨基（低 级）烷基、氨基（低级）烷基、受保护的氨基（低级）烷基、酰基、酰氨基和有羧基的芳基，其中该杂环基可以有另外的低级烷基；吡啶基（低级）烷基；可以有芳基（低级）烷基的吡唑基乙基；噻二唑基（低级）烷基；５－氨基噻唑基；有低级烷基 的噻二唑基；可以有１－３个适当取代基的杂环（低级）链烯基；或可以有１－３个适当取代基的杂环硫（低级）烷基；和Ｒ↑［３］是羧基或受保护的羧基，其条件是：１）当Ｒ↑［１］是芳基（低级）烷基和Ｒ↑［２］是有低级烷基的噻二唑基时 ，Ｒ↑［３］是酰氧（低级）烷氧羰基，２）当Ｒ↑［１］是有卤素的芳基（低级）烷基时，Ｒ↑［２］不是有低级烷基的噻二唑基，３）当Ｒ↑［１］是氨基噻唑基（低级）烷基时，Ｒ↑［２］不是有低级烷基的噻二唑基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吉田芳树，奥田真也，佐佐木弘，松田启二，高杉寿，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]