烟碱结肠给药治疗炎症性肠病制造技术

提供治疗炎症性肠病的方法，即对结肠局部给予有效量的烟碱或其药学上可接受的盐，较佳为通过适用于缓释口服给药或直肠给药的制剂给药。进一步提供包含与烟碱复合的聚丙烯酸聚合物的烟碱口服给药的新型制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是受美国公共卫生事务局资助(拨款号FD-T-000-886和M01-RR00585)而完成的。美国政府在本专利技术中享有一定的权利。
技术介绍
炎症性肠病(IBD)包括一系列临床表现交叉而又缺乏共同的病因学的疾病。然而，IBD以胃肠道(GI)各部位慢性炎症为特征。代表性的IBD有节段性回肠炎(即克隆氏病)、特发性溃疡性结肠炎、特发性直肠结肠炎、pouchitis和感染性结肠炎。IBD的症状可包括持续腹泻、腹痛、发热、体重减轻、关节疼痛、皮肤损伤和全身乏力。溃疡性结肠炎的炎症限于结肠，与克隆氏病不同，后者可累及肠道各部位。当前对IBD的治疗包括皮质类固醇的口服、Ⅳ和结肠给药和5-氨基水杨酸的口服和结肠给药(Edsbacker et al.,Gastroenterology 104:A695(1993)；Greenberget al.,NEJM 317:1625-29(1987))。环孢子菌素(Cyclosporin)是IBD的另一种治疗药，但仅限于口服给药，因为结肠给药无效(Gastroenterology 1994,108:1429-1435)。目前可得到的几类结肠给药系统包括灌肠剂(Sutherland et al,Med.Clin.North Amer.,74:119(1990))、直肠泡腾剂(Drug Ther.Bull.,29:66(1991))和肠溶包衣胶囊型的口服缓释制剂，它在回肠末端pH7条件下崩解(Schroeder et al.,NEJM317:1625(1987))。有人证明，卡波姆(Carbomers)促进与胃和结肠粘液粘蛋白单体的凝胶形成(Pullan et al.,Gut.34:676-9(1993))，它们也可抑制粪便蛋白酶活性，该酶与粘液溶解和粘液凝胶粘附层的加溶有关。粘液溶解的抑制加强了结肠粘液屏障，在溃疡性结肠炎，这种屏障作用是不足的，在其致病机制上可能起作用(Hutton et al.,Clin.Sci.,78:265-71(1990))。研究证明，在溃疡性结肠炎(UC)和患者的吸烟史之间存在重要的流行病学相关性。一些研究者报告，UC在非吸烟者中的流行高于目前吸烟者。另外，研究表明，戒烟者甚至比终生吸烟者发生UC的危险性更大。进一步表明，在儿童期被动吸烟的终生不吸烟者比不被动吸烟的终生不吸烟者发生溃疡性结肠炎的危险性更大。活动性结肠炎随着吸烟而缓解的观察结果导致烟碱作为治疗剂的研究性应用。因为让病人吸烟是不合伦理学的，因此将烟碱作为polacrilex胶和经皮敷贴片给药来治疗结肠炎(Roberts et al.,Br.Med.J.285:440(1982)；Srivastava et al.,Eur.J.Gastro.&Hepat.3:815-6(1991)；Pullman et al.,The New England Journal ofMedicine,March 1994,811-815；Thomas et al,The New England Journal of Medicine,April 1995,988-992)。这些给药途径的极大优点是好象吸烟，剂量可小心控制，因为烟碱的高度成瘾性和毒性，这是必要的。例如，若患者感到不适，可简单地除去敷贴片。而Ⅳ和口服制剂则没有这种选择自由。然而，由于其全身性副作用和具体的给药载体所固有的副作用，借助polacrilex胶或经皮敷贴剂长期给予烟碱确有限制。例如，作为口香糖给予烟碱导致可变性吸收和烟碱血浆水平变动范围宽。长时间使用经皮敷贴剂因相当高的皮肤科副作用而受限制。在上述论文中报告的烟碱的全身副作用包括恶心、呕吐、头痛、失眠、嗜睡、出汗、晕厥先兆和震颤，在很多情况下迫使患者放弃治疗。特别是，Pullman报告，3个患者因不能耐受副作用而在3天内放弃治疗，还有2个患者晚些时候放弃治疗，另6个患者不得不降低剂量。Thomas等也在企图降低副作用到可耐受的程度时，将烟碱的剂量从每天25mg降低到15mg，但在此过程中失去了疗效。因此，存在对治疗IBD的安全、有效方法的需求。专利技术概述本专利技术者惊人地发现，在罹患IBD患者的回肠末端、直肠和/或结肠释放烟碱至少与高剂量经皮敷贴片同样有效，并且基本上降低了影响上述敷贴片治疗的副作用。更惊人的是，因为现有的治疗，如环孢子菌素，它们全身给药时非常有效，但结肠给药则完全失败。此外，预料不到的是，如烟碱这样一种其副作用使很多患者中断治疗的成瘾和毒性剂，却能继续给药，以产生基本上无前述副作用的安全、长期治疗。本专利技术提供治疗炎症性肠病(IBD)的方法，包括给需要治疗的患者向直肠、结肠和/或回肠末端局部给予能减轻IBD症状的有效量的烟碱。本专利技术的一个实施方案中，借助在患者的回肠末端和/或结肠选择性释放烟碱的单位剂型将烟碱口服给药。本专利技术的另一个实施方案中，通过结肠给予包含烟碱的灌肠剂或直肠泡腾剂可有效地将烟碱向结肠投药。还可通过给予肠溶包衣的单位剂型，向IBD患者的回肠或结肠释放烟碱。本专利技术还提供特别适合于烟碱结肠给药的新型组合物，包含与烟碱复合的交联聚丙烯酸聚合物。因此，本专利技术的第一个方面，提供用于炎症性肠道疾病的治疗、预防或维持疗法的对患者直肠、结肠和/或回肠末端给药的药物制剂中的烟碱或其药学上可接受的盐或衍生物。所谓结肠，意思是包括盲肠、升结肠、肝曲、脾曲、降结肠和乙状结肠。在对烟碱二酒石酸盐液体灌肠剂的研究中，本专利技术者发现，如果患者左侧卧则副作用极小，但如果患者取坐位，则副作用增加。本专利技术的一个最佳实施方案以烟碱和聚丙烯酸酯复合物的形式给烟碱，它与患者所采取的体位关系很少，并且增加治疗时患者的舒适感。烟碱-聚丙烯酸酯复合物可以灌肠剂或泡腾剂形式直肠给药，或以胃后缓释产品的形式口服。其它含烟碱的胃后缓释片，如本文所描述的那些，本专利技术者认为也有类似的优点。在包含烟碱-聚丙烯酸酯复合物和缓冲剂三乙醇胺(TRIS)的一个特别好的灌肠剂实施例中，副作用被进一步限制到最小。所谓灌肠剂，意思是包括可以树胶增稠的液体灌肠剂等，及从加压容器中挤出后在结肠中扩张的泡腾灌肠剂。专利技术详述烟碱是来源于烟叶的有机化合物，包含吡啶环(亲水性)和吡咯烷环(疏水性)，使其能在各种溶剂，包括水、乙醇、乙醚、氯仿、煤油和油类中溶解。烟碱(室温下为液体)易挥发，易通过粘膜和完整皮肤吸收。烟碱盐(室温下为结晶)则相反，非常稳定，不通过皮肤吸收。例如，烟碱二酒石酸盐由一个烟碱分子与两个酒石酸分子和一分子水结合而成。该化合物以前用于口服和Ⅳ动力学试验(Milleret al.,Chest 5:527(1982)；Benowitz et al.,Clin.Pharmacol.Ther.49:270(1991))。显示类似于烟碱的药物治疗性质的药理学上可接受的烟碱衍生物或代谢产物也可用于本专利技术的实施。此类衍生物和代谢产物在本领域是已知的(Glenn et al.,J.Org.Chem.,43:2860-2870(1978)；Dominiak et al.,Klin wochenschr,63:90-92(1985))，包括氧化烟碱和可替宁。本专利技术的实践中可使用烟碱的任何药学上可接受的酸或金属盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
烟碱或其药学上可接受的盐或衍生物在制备用于对患者直肠、结肠和／或末端回肠给药以治疗或预防或缓解炎症性肠病的药物上的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WJ桑德保恩，J罗兹，BK埃文斯，P罗兹，
申请(专利权)人：梅约医学教育与研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]