还原型辅酶Q 的稳定方法及酸性结晶方法技术

一种有效生产还原型辅酶Ｑ↓［１０］的方法，该还原型辅酶Ｑ↓［１０］具有优异的性能，可用在食品、营养功能食品、特定保健食品、营养补剂、滋补品、动物药、饮料、饲料、化妆品、药品、药剂、预防药剂等中。该方法适于工业生产。即，通过使辅酶Ｑ↓［１０］与含强酸的溶剂接触可以在不因分子氧使其氧化的状态下处理还原型辅酶Ｑ↓［１０］。另外，通过在强酸存在下的结晶，可以使辅酶Ｑ↓［１０］转化为晶体，并且使作为副产品的氧化型辅酶Ｑ↓［１０］的生成最小化，从而可以使还原型辅酶Ｑ↓［１０］具有优异的性能。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及还原型辅酶Q10的稳定方法和结晶方法。还原型辅酶Q10与氧化型辅酶Q10相比具有更高的口服吸收性，并且是可用作优质食品、营养功能食品、特定保健食品、营养补剂、滋补品、动物药、饮料、饲料、化妆品、药品、药剂、预防药剂等中的成分的化合物。
技术介绍
众所周知，可以用下述方法制备还原型辅酶Q10用传统方式，如合成、发酵或从天然产品中提取的方式生产辅酶Q10，然后浓缩用色谱法得到的含还原型辅酶Q10的洗脱液部分(JP-平-10-109933-A)。在这种情况下，如上述专利所述，可以用传统的还原剂如硼氢化钠或连二亚硫酸钠(硫代硫酸钠)将还原型辅酶Q10中含有的氧化型辅酶Q10还原后再进行色谱浓缩，也可以用上述还原剂与现存的高纯度辅酶Q10反应来制备还原型辅酶Q10。但是，如此得到的还原型辅酶Q10不能总处于高纯度状态，而是可能成为低纯度晶体、半固体或含有杂质如氧化型辅酶Q10的油状产品。因此，即使在还原反应中得到不含或很少含氧化型辅酶Q10的还原型辅酶Q10的反应产品，也很难得到高质量的还原型辅酶Q10晶体。再者，分子氧易于将还原型辅酶Q10氧化成氧化型辅酶Q10。工业化生产与实验室制备不同，完全脱除氧非常困难，另外，单个操作都需要很长时间，因此，残留的氧会产生非常大的副作用。因为几乎不可能除去的氧化型辅酶Q10的形成及其对产品的掺杂，使得所述的氧化与产率和质量问题直接相关。因此，一项非常重要的任务是使还原型辅酶Q10稳定，即，保护其不被氧化。但是截至目前，市场上还没有出现商品级还原型辅酶Q10，因此很少有人知道如何稳定地保护还原型辅酶Q10。只发现WO01/52822A1中描述了在稳定方法和组合物中使用还原剂。专利技术概述鉴于此，为了得到高质量的还原型辅酶Q10，本专利技术的目的是提供一种简易的稳定还原型辅酶Q10的方法和一种简易而有效的结晶方法。为了达到上述目的，本专利技术的专利技术人进行了深入研究，结果发现在少量强酸存在下，还原型辅酶Q10非常稳定，不会被分子氧氧化，另外，当在强酸存在下结晶还原型辅酶Q10时，可以得到其高质量的晶体，并且使作为副产品的氧化型辅酶Q10的生成最小化。这些发现导致本专利技术的完成。因此，本专利技术提供一种稳定还原型辅酶Q10的方法，该方法包括使还原型辅酶Q10与含强酸的溶剂接触，以此处理还原型辅酶Q10，从而保护其不被分子氧氧化。本专利技术还提供一种还原型辅酶Q10的结晶方法，该方法包括使还原型辅酶Q10在含强酸的溶剂中结晶。专利技术详述下面详述本专利技术。根据本专利技术，用强酸得到高质量的还原型辅酶Q10晶体或稳定地处理还原型辅酶Q10，同时抑制分子氧将还原型辅酶Q10氧化成氧化型辅酶Q10。对强酸没有特别限定，例如，优选其在水溶液中的pKa值不大于2.5，更优选不大于2.0，甚至更优选不大于1.5，最优选不大于1.0。当强酸是多价酸如硫酸时，pKa值指的是一级离解时的值，此时的值最小。作为强酸的具体例子，可以提及无机酸，如硫酸、氯化氢(包括盐酸)和磷酸；有机酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸类的磺酸，三氟乙酸、三氯乙酸类的羧酸等。其中，无机酸如硫酸、氯化氢和磷酸是优选的，从下面要谈及的结晶后强酸的挥发性考虑，氯化氢是最优选的。强酸的用量取决于强酸的种类，但是一般来说，催化量或更大的量就足够了。因此，对于每摩尔还原型辅酶Q10来说，强酸的用量优选不小于0.1mol％，更优选不小于1mol％。对其上限没有特别限定，但是，特别是从经济方面考虑，优选不大于1000mol％，更优选不大于100mol％。当根据本专利技术使还原型辅酶Q10与含强酸的溶剂接触而处理还原型辅酶Q10时，可以保护其不被分子氧氧化。当使还原型辅酶Q10在含强酸的溶剂中结晶时，可以得到高质量的还原型辅酶Q10晶体。因为强酸在溶剂中的浓度可以随强酸种类变化，所以对其浓度没有特别限定，以相对于溶剂重量的强酸摩尔量表示的浓度优选不低于0.1mmol/kg，更优选不低于1mmol/kg。对其上限没有特别限定，但是，从经济等方面考虑，上限优选是100mmol/kg，达到保护还原型辅酶Q10不被氧化的目的后，在一些情况下可以将强酸脱除，例如，通过中和法、蒸发法、相分离法或洗涤法将强酸脱除。鉴于此，当然优选根据用途和要达到的效果使用必要和最少量的强酸。在使还原型辅酶Q10与含强酸的溶剂接触或使还原型辅酶Q10在含强酸的溶剂中结晶时，该体系可以是均相或多相。作为上述体系的典型例子，可以提及由还原型辅酶Q10、强酸和溶剂构成的均质液相；由含还原型辅酶Q10的有机溶剂相和含强酸的水相组成的多相液态体系；由油状还原型辅酶Q10相和含强酸的水相组成的非均质液相。当然，能够高度有效地使还原型辅酶Q10与强酸接触的体系更适用于保护其不受氧化。对用于本专利技术的溶剂没有特别限定，其包括烃、脂肪酸酯、醚、醇、脂肪酸、酮、含氮化合物(包括腈、酰胺等)、含硫化合物、水等。对烃没有特别限定，但是可以提及的例子有脂肪烃、芳香烃、卤代烃等。优选脂肪烃和芳香烃，更优选脂肪烃。对脂肪烃没有特别限定，可以是环状或非环状，或者饱和或者不饱和。但是，它们一般含3-20个碳原子，优选5-12个碳原子。从结晶率方面考虑，更优选无环脂肪烃。作为具体的例子，例如可以提及丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、2-甲基丁烷、环戊烷、2-戊烯、己烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷、1-己烯、环己烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基环己烷、1-庚烯、辛烷、2，2，3-三甲基戊烷、异辛烷、乙基环己烷、1-辛烯、壬烷、2，2，5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、萜烷、十一烷、十二烷等。其中，更优选具有5-8个碳原子的饱和脂肪烃，优选使用具有5个碳原子的戊烷、2-甲基丁烷和环戊烷(称为“戊烷类”)；具有6个碳原子的己烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷(称为“己烷类”)；具有7个碳原子的庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基环己烷(称为“庚烷类”)；具有8个碳原子的辛烷、2，2，3-三甲基戊烷、异辛烷、乙基环己烷(称为“辛烷类”)；以及它们的混合物。特别优选上述庚烷类，因为它们具有非常高的保护还原型辅酶Q10免受氧化的作用，从结晶率方面考虑，最优选庚烷。对芳香烃没有特别限定，但是它们一般含有6-20个碳原子，优选6-12个碳原子，更优选7-10个碳原子。作为具体例子，例如可以提及苯、甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、枯烯、1，3，5-三甲基苯、四氢化萘、丁基苯、对甲基异丙基苯、环己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊基苯、十二烷基苯、苯乙烯等。优选甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、枯烯、1，3，5-三甲基苯、四氢化萘、丁基苯、对甲基异丙基苯、环己基苯、二乙基苯和戊基苯，更优选甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、枯烯和四氢化萘，最优选枯烯。对卤代烃没有特别限定，可以是环状或非环状，或者饱和或者不饱和。但是一般来说，优选使用无环卤代烃。通常更优选氯代烃和氟代烃，甚至更优选氯代烃。还优选使用含1-6个碳原子、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定还原型辅酶Ｑ↓［１０］的方法，该方法包括使还原型辅酶Ｑ↓［１０］与含强酸的溶剂接触，以此处理还原型辅酶Ｑ↓［１０］，从而保护还原型辅酶Ｑ↓［１０］不被分子氧氧化。

【技术特征摘要】
JP 2001-7-16 215804/2001;JP 2002-4-17 114878/20021.一种稳定还原型辅酶Q10的方法，该方法包括使还原型辅酶Q10与含强酸的溶剂接触，以此处理还原型辅酶Q10，从而保护还原型辅酶Q10不被分子氧氧化。2.根据权利要求1的方法，其中，强酸在水溶液中的pKa值不大于2.5。3.根据权利要求1或2的方法，其中，强酸是无机酸。4.根据权利要求1-3任一的方法，其中，对于每摩尔还原型辅酶Q10来说，强酸的用量不小于0.1mol％。5.根据权利要求1-4任一的方法，其中，以相对于溶剂重量的强酸摩尔量表示的强酸在溶剂中的浓度不低于0.1mmol/kg。6.根据权利要求1-5任一的方法，其中，溶剂包括选自烃、脂肪酸酯、醚、醇、脂肪酸、酮、含氮化合物、含硫化合物和水中的至少一种。7.根据权利要求6的方法，其中，溶剂包括选自醇、酮、含氮化合物和水中的至少一种。8.根据权利要求7的方法，其中，溶剂包括选自含1-3个碳原子的醇、丙酮、乙腈和水中的至少一种。9.根据权利要求8的方法，其中，溶剂是乙醇或由乙醇和水构成的混合溶剂。10.根据权利要求9的方法，其中，在由乙醇和水构成的混合溶剂中，乙醇的比例是90-99.5w/w％。11.根据权利要求1-10任一的方法，其中，还原型辅酶Q10在溶剂中的浓度不低于1w/w％。12.根据权利要求1-11任一的方法，其中，对还原型辅酶Q10的处理作业包括选自提取、用水洗涤、浓缩和柱色谱中的至少一种。13.根据权利要求1-12任一的方法，其中，对还原型辅酶Q10的处理是在缺氧气氛中进行的。14.一种使还原型辅酶Q10结晶的方法，该方法包括使还原型辅酶Q10在含强酸的溶剂中结晶。15.根据权利要求14的方法，其中，强酸在水溶液中的pKa值不小于2.5。16.根据权利要求14或15的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：植田尚宏，北村志郎，上田恭义，
申请(专利权)人：钟渊化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]