取代的磺酸N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]-氮杂环酰胺化合物制造技术

式（Ⅰ）化合物显示有用的药理活性并因此被加入到药物组合物中，用于治疗患有某些医学疾病的患者。更具体地说，它们是因子Ｘａ活性的抑制剂。本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，含有式（Ⅰ）化合物的组合物，以及它们用于治疗患有可通过给予Ｘａ因子活性的抑制剂而得到改善的生理疾病的患者的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

式Ⅰ化合物显示出有用的药理学活性，并因此被加入药物组合物中，用于治疗有某种医学疾病的患者。更具体地说，它们是Xa因子抑制剂。本专利技术涉及式Ⅰ化合物，含有式Ⅰ化合物的组合物，以及它们用于治疗患有可通过给予Xa因子抑制剂而得到改善的疾病的患者的用途。Xa因子是凝血连锁反应中的倒数第二个酶。式Ⅰ化合物可抑制游离Xa因子和组装在凝血酶原酶复合物(Xa因子，Va因子，钙和磷脂)中的Xa因子。通过在抑制剂和酶之间直接形成复合物可抑制Xa因子，因此Xa因子的抑制是独立于血浆辅因子抗凝血酶Ⅲ的。有效的Xa因子抑制是通过口服、连续静脉注射、药团静脉注射或任何其他胃肠外途径给予这些化合物而实现的，以使其达到预期的防止Xa因子诱导的从凝血酶原形成凝血酶的作用。对于大量静脉和动脉血管系统的血栓形成情形的治疗和预防来说需要采用抗凝治疗。在动脉系统中，异常的血栓形成主要与冠状、大脑和外周系统的动脉有关。与这些血管的血栓形成性闭塞相关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)，不稳定性心绞痛，血栓栓塞，与溶血栓治疗和经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)，一过性脑缺血发作，中风，间歇性跛行和冠脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植相关的急性脉管闭合。长期抗凝血治疗在PTCA和CABG后经常发生的脉管腔狭窄(再狭窄)的预防中，和在长期血液透析患者的血管入口开放的保持中也是有益的。对于静脉血管系统，病理性血栓形成经常发生在腹部、膝和髋部手术后的下肢静脉(深部静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患者有更高的发生肺血栓栓塞的危险。系统性、弥漫性血管内凝血(DIC)通常发生在败血病性休克、某种病毒感染和癌症期间的血管系统中。该疾病的特征是凝血因子和它们的血浆抑制剂迅速消耗，使得在数个器官系统的微脉管系统中形成了威胁生命的血凝块。上面讨论的这些疾病包括了要保证抗凝血治疗的一些而不是全部可能临床情况。本领域中有经验的技术人员是熟知需要紧急或长期预防性抗凝血治疗的那些情况的。专利技术概述本专利技术涉及下示式Ⅰ化合物用于治疗患有能通过抑制Xa因子活性而得到调整的生理疾病的患者的药物学用途，其中式Ⅰ化合物为 是苯基或单环杂芳基；R是氢，任意取代的烷基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳烷基，R6O(CH2)x-,R6O2C(CH2)x-,Y1Y2NC(O)(CH2)x-或Y1Y2N(CH2)x-；R1是氢，烷基，羟基，烷氧基，Y1Y2N-，卤素，-CO2R6,-C(O)NY1Y2，-(CH2)xOR6,-(CH2)xNY1Y2，或-CN；R2和R3独立地选自氢，羟基，烷氧基，Y1Y2N-，卤素，-CO2R6,-C(O)NY1Y2,-(CH2)xOR6,-(CH2)xNY1Y2,-CN，任意取代的烷基，任意取代的环烷基，任意取代的杂环基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳烷基，任意取代的芳烯基，任意取代的的杂芳烯基，或者R2和R3及连接它们的碳原子一起形成任意取代的5-7元稠合环烷基，任意取代的5-7元稠合杂环基或任意取代的6元稠合芳基，或任意取代的5-7元稠合杂芳基环；R4是氢或任意取代的低级烷基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基；X1和X1a独立地选自氢，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳基或任意取代的杂芳烷基，或者X1和X1a一起形成氧代；X2和X2a为氢，或一起形成氧代；X3是氢，羟基，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者X3与X1和X1a之一与连接它们的碳原子一起形成4-7元环烷基或杂环基环；X4是氢，任意取代的烷基或任意取代的芳烷基；X5和X5a是氢或一起为=NR5；R5是氢，R6O2C-,R6O-，氰基，R6CO-，任意取代的低级烷基，硝基或Y1Y2N-；Y1和Y2独立地为氢，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2与连接它们的N一起构成4-7元杂环基；X6和X6a独立地为氢，R7R8N-,R9O-,R7R8NCO-,R7R8NSO2-,R7R8NSO2N-,R7R8SO2O-,R9CO-,-CO2R6,-C(O)NY1Y2,-(CH2)xCO2R6,-(CH2)xC(O)NY1Y2,-(CH2)xOR6,-(CH2)xNY1Y2，卤素，氰基或硝基；R6是氢，任意取代的烷基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基；R7和R8独立地为氢或任意取代的低级烷基，或者R7和R8中一个为氢而另一个为R10(O)CCH2-或低级酰基；R9是氢，任意取代的低级烷基，任意取代的低级酰基或R10(O)CCH2-；R10是氢，任意取代的低级烷基，任意取代的烷氧基或羟基；A是S或-CH=CH-；m为0,1,2或3；n为0,1,2或3；和x为1,2,3,4或5，或者其药学上可接受的盐，其N-氧化物，其水合物或其溶剂化物。专利技术详述在本专利技术的整个说明书中，除非另有说明，否则如上文中所用的下述术语的含义应理解为定义“患者”包括人和其他哺乳动物。“烷基”是指脂族烃基，它可以是直链或支链的，在链中有约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中有1至约12个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基如甲基，乙基或丙基连接在直链烷基上。“低级烷基”是指在链中有约1至约4个碳原子，其可以是直链的或分支的。烷基可以被一个或多个“烷基取代基”取代，这些取代基可以是相同的或不同的，包括卤素，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，酰氨基，芳酰氨基，羧基，烷氧羰基，芳烷氧羰基，杂芳烷氧羰基或Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2独立地为氢，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2与连接它们的N一起构成4-7元杂环基。烷基的实例包括甲基，三氟甲基，环丙基甲基，环戊基甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，3-戊基，甲氧乙基，羧甲基，甲氧羰基乙基，苄氧羰基甲基，吡啶基甲氧羰基甲基。“环烷基”是指约3至约10个碳原子的非芳香单-或多环系统。单环环烷基的实例包括环戊基，环己基和环庚基。该环烷基是任意地部分不饱和的或任意地被一个或多个环烷基取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的，其中“环烷基取代基”包括氢，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，酰氨基，芳酰氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，稠合环烷基，稠合杂环基，芳基偶氮，杂芳基偶氮，Y1Y2N-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地为氢，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2与连接它们的N一起构成4-7元杂环基。芳基取代基如本文中所定义。多环环烷基的实例包括1-萘烷，降冰片基，金刚烷-(1-或2-)基。“杂环基”是指约3至约10个环原子的非芳香单环或多环系统。优选的环包括约5至约6个环原子，其中环原子之一为氧，氮或硫。杂环基是任意地部分不饱和的或任意地被一个或多个杂环基取本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊ 式１＊是苯基或单环杂芳基；Ｒ是氢，任意取代的烷基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳烷基，Ｒ↓［６］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－，Ｒ↓［６］Ｏ↓［２］Ｃ（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－，Ｙ↑［１］Ｙ↑［２］ＮＣ（Ｏ）（ ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－或Ｙ↑［１］Ｙ↑［２］Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］－；Ｒ↓［１］是氢，烷基，羟基，烷氧基，Ｙ↑［１］Ｙ↑［２］Ｎ－，卤素，－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［６］，－Ｃ（Ｏ）ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＯＲ↓ ［６］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］，或－ＣＮ；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地选自氢，羟基，烷氧基，Ｙ↑［１］Ｙ↑［２］Ｎ－，卤素，－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［６］，－Ｃ（Ｏ）ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ ＯＲ↓［６］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］，－ＣＮ，任意取代的烷基，任意取代的环烷基，任意取代的杂环基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳烷基，任意取代的芳烯基或任意取代的的杂芳烯基，或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与连接它们的碳原子一起形成任意取代的５－７元稠合环烷基，任意取代的５－７元稠合杂环或任意取代的６元稠合芳基，或任意取代的５－７元稠合杂芳基环；Ｒ↓［４］是氢或任意取代的低级烷基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基 ；Ｘ↓［１］和Ｘ↓［１ａ］独立地选自氢，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳基或任意取代的杂芳烷基，或者Ｘ↓［１］和Ｘ↓［１ａ］一起形成氧代；Ｘ↓［２］和Ｘ↓［２ａ］为氢，或一起形成氧代；Ｘ↓［３］是 氢，羟基，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者Ｘ↓［３］与Ｘ↓［１］和Ｘ↓［１ａ］之一及连接它们的碳原子一起形成４－７元环烷基或杂环基环；Ｘ↓［４］是氢，任意取代的烷基或任意取代的 芳烷基；Ｘ↓［５］和Ｘ↓［５ａ］是氢或一起为＝ＮＲ↓［５］；Ｒ↓［５］是氢，Ｒ↓［６］Ｏ↓［２］Ｃ－，Ｒ↓［６］Ｏ－，氰基，Ｒ↓［６］ＣＯ－，任意取代的低级烷基，硝基或Ｙ↑［１］Ｙ↑［２］Ｎ－；Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］独立地为氢， 任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］及连接它们的Ｎ一起构成４－７元...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WR尤因，MR贝克，YM乔塞德斯基，HW帕尔斯，DG麦克加里，RS戴维斯，AP斯帕达，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物制品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]