生物活化的诊断成像造影剂制造技术

本发明专利技术涉及用于磁共振成像和光学成像的改进的诊断剂。更具体地说，本发明专利技术涉及ＭＲＩ和光学成像剂，其使得可以在组织内灵敏地检测特异性生物学活性。这些药剂是前药造影剂，它们在特异性生物学活性存在下体内被生物活化。本发明专利技术也涉及包含这些药剂的药物组合物，并涉及使用所说的药剂的包含这些药剂的组合物的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于磁共振成像(MRI)和光学成像的改进的诊断药剂。这些药剂使得可以在组织内灵敏地检测特异性生物学活性。本专利技术也涉及包含这些药剂的药物组合物，并涉及使用所说的药剂和包含这些药剂的组合物的方法。
技术介绍
诊断成像技术，如MRI,X-射线成像，核放射性药物成像，紫外/可见/红外光成像和超声波成像，用于医学诊断已有许多年。一般用于造影的材料包括有机分子，金属离子，盐或螯合物，粒子(特别是铁粒子)或标记的肽，蛋白质，聚合物或脂质体。在施用之后，这些药剂在代谢和/或排泄之前可以在整个身体区室中非特异性地扩散；这些药剂一般被称为非特异性药剂。此外，这些药剂可以具有对一特殊身体区室，细胞，器官或组织部分的亲和性；这些药剂可以被称作靶向造影剂。造影剂-增强的诊断成像过程合乎需要地增加正常和病理组织之间的差异，以这种方式提供两种基本类别的信息1)检测数据。这包括确定成像组织中是否存在异常和其存在的程度所必需的数据。提供这一类信息的能力指的是成像方法的＂灵敏度＂。2)鉴别诊断数据。这包括精确鉴别所存在的异常的类型所必需的数据。提供这一类信息的能力指的是成像方法的＂特异性＂。特异性对进行患者疾病的精确预测和制定治疗计划是必需的。例如，虽然当前的方法可以是能够检测肿瘤的，但它们一般不足以确定肿瘤是良性的还是恶性的，肿瘤是否有可能转移，肿瘤是否在对治疗有反应。这样的确诊需要一些组织的特定生化状态的知识。已经提出许多产生靶向造影剂的方法。美国专利4,880,008(本文一并参考)描述了MRI造影剂，当它们非共价地结合到血清蛋白质(如人类血清白蛋白)上时，显示出更高的信号或驰豫度。对于这一类药剂，驰豫度与结合到蛋白质上的造影剂的百分比有关，并且典型地是高出用未结合蛋白质的药剂所观察到的5到10倍。在共同-未决美国申请08/382,317(1995年2月1日中请，本文一并参考)中，将血液半衰期延长部分(“BHEMs”)添加到蛋白质-结合造影剂上。相对于没有BHEM的药剂而言，所形成的药剂在血液中显示出提高的或改变的信号一段更长的时间，这使得这些材料对血管成像尤其有用。美国专利4,899,755(本文一并参考)描述了MRI造影剂，其优先由正常的肝细胞吸收，导致正常和异常肝组织之间差异的提高。另一个靶向方法基于造影剂与蛋白质，抗体或其它生物分子的缀合，已知后者与细胞表面受体，胞内受体，转运蛋白或其它生化成分相互作用。参见，例如，美国专利5,171,563。然而，这样的靶向通常包括在缀合药剂和生化靶之间的一对一相互作用，所说的靶常常以比较低的浓度(经常为纳摩尔级)存在。因而，利用这一方法在一种特殊的组织中积累的靶向造影剂分子的数量是有限的。对于成像方式(其中，为了检测，常常需要有效浓度(例如，＞1μM)的药剂分子，例如MRI和光学成像)，这种“一对一的”方法一般太不灵敏，以致于不能使用。对组织的生化状态成像的尝试包括放射性药物的应用，其中，某些成像剂保留在特定的组织中。例如，发射正电子的18F-标记的氟脱氧葡萄糖通过被动扩散被运输至脑中，在那里它是磷酸化的，并且保留在脑组织内，导致葡萄糖代谢的出现(参见M.Blau，核医学学研讨会，Vol.ⅩⅤ,No.4(10月),1985)。同样，报道锝-99m标记的硝基咪唑优先保持在局部缺血的心脏中(参见Y.-W.Chan等，核医学会第41届年会论文集，6月5日-6月8日，1994年，核医学杂志(1994),35卷，摘要号65,p.18P)。然而，在这些情况下，来源于放射性药物的信号保持恒定(即，每一种放射性同位素有特征性的不变的衰变和所发射的粒子的能量)，并且不受生物修饰或在组织中的优先保持的影响。可以用这一技术获得的信息的特异性与灵敏度是有限的。仍然需要具有改进的特异性和灵敏度的造影剂。具体地说，仍然需要靶向MRI和光学造影成像剂，它们在对特异性生物活性的存在的响应(在诊断这些生物活性的存在上有用)上，显示出足够的信号增强或信号改变。专利技术概述本专利技术提供了用于在组织内灵敏地检测特异性生物学活性的新的改进的诊断MRI和光学成像剂，和其药学上可接受的衍生物。所说的成像剂是在特异性的生物学活性存在下体内被生物活化的前药造影剂。在生物学活性是催化活性(例如，来源于酶活性)时，对每一单位的生物活性物质而言，产生大量的活化造影剂分子。与前药比较，成像剂的生物活化的形式显示出对一种或多种蛋白质的增加的结合亲和性，在结合亲和性方面这一变化引起成像剂信号特征的可检测的改变。这一可检测的信号变化增加含有靶向生物学活性的组织和不含有该活性的组织之间的信号(或图象)差异，这样，其反映靶向生物学活性的存在。本专利技术的一个目的是提供一些新的化合物，它们在MRI和光学成像中作为造影剂有用。本专利技术的另一个目的是提供包含这些化合物的药物组合物。本专利技术的还一个目的是提供在MRI和光学成像中利用这些化合物和包含它们的组合物的方法。专利技术详述为了能更充分地理解本文所描述的本专利技术，给出以下详细描述。在本专利技术的新的前药的设计中需要牢记三点1)在它们的结构中它们必须具有一个或多个特异性部位，其能够在体内被特异性生物学活性修饰；2)由这一生物学活性产生的成像剂的修饰的形式必须比前药更大程度地结合到一种或多种蛋白质上；和3)当它结合到蛋白质上时，成像剂的信号特征必须改变。对于本专利技术，正常和异常的组织之间的成像差异一般要求一种组织中的生物学活性高于另一种组织中的生物学活性。如果异常组织比正常组织表达更大浓度的生物学活性，则异常组织将比正常组织把更多前药造影剂转化成活化的形式(只要类似的浓度的前药在两种组织中存在)。在特定的例子中，在由活化的造影剂引起的增加的蛋白质结合产生更强的信号时，生物学活性的存在导致成像(或信号)作为＂热点＂检测。相反，如果异常组织表达更少的生物学活性，则异常组织将具有生物活化的造影剂的较低的浓度。在这种情况下，如果由活化的造影剂引起的增加的蛋白质结合产生更强的信号，则生物学活性的存在导致图象(或信号)作为＂冷点＂检测。Ⅰ．定义以下列出的是用于描述本专利技术的术语的定义。除非由其它说明，这些定义在本说明书全文中适用于所说的术语。术语＂脂肪族基团＂在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用时指取代或未取代的线型和/或支链的，饱和或不饱和的碳氢化合物基团，包括链烯基，炔基，环烷基和环烯基碳氢化合物基团。术语＂烷基＂在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用时指取代或未取代的线型和/或支链饱和碳氢化合物基团。术语＂烷氧基＂或＂烷硫基＂分别指由氧键(-O-)或硫键(-S-)结合的以上描述的烷基基团。本文所使用的术语＂烷羰基＂指由羰基基团结合的烷基基团。本文所使用的术语＂烷羰氧基＂指由羰基基团结合的烷基基团，其依次由氧键结合。术语＂链烯基＂在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用时指取代或未取代的线型和/或支链的，链中包含至少一个碳-碳双键的碳氢化合物基团。术语＂炔基＂在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用时指取代或未取代的线型和/或支链的，链中包含至少一个碳-碳三键的碳氢化合物基团。术语＂环烷基＂在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用时指取代或未取代的环状碳氢化合物环系。术语＂环烯基＂在本文中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磁共振成像或光学成像前药造影剂，其对组织蛋白质具有比造影剂的生物活化形式更低的亲和性。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RB拉富尔，TJ麦克穆里，SO杜哈姆，DM斯考特，DJ帕米利，S杜马斯，
申请(专利权)人：EPIX医学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]