制备5-芳基-2,4-二烷基-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的方法技术

＊＊＊ 通过将二烷基硫代半卡巴肼１与碱混合，然后生成的混合物与苯甲酰氯２反应来制备式（Ⅰ）的５－芳基－２，４－二烷基－３Ｈ－１，２，４－三唑－３－硫酮，其中Ｒ为卤素、烷基或烷氧基，ｎ为１或２，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］为烷基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的新方法，如在1988年10月4日颁发的US 4775688和1990年3月27日颁发的US 4912095中公开的那样，过去就知道上述硫酮具有抗抑郁活性。另外，如在1992年3月31日颁发的US 5100906中公开的那样，它们还适用于治疗Wernicke-Korsakoff综合症，以及如在1993年8月17日颁发的US 5236942中公开的那样，适用于治疗早老性痴呆。本专利技术提供了一步制备5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的方法。本专利技术还省去了中间偶合化合物的分离，还避免生成显著数量的通常高度不溶性中间化合物，同时仍能高产率生成所需产物。用以适合溶剂中结晶的方法，可从反应介质中直接分离5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮，得到高质量的产物。本专利技术提供一种制备下式化合物的新方法 式中，R为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；n为整数1或2；R2和R3各自独立为C1～C3烷基，该法包括a)将下式化合物与碱和有机溶剂混合， 式中，R2和R3为如上规定的；b)将混合物在约22℃至回流温度下搅拌；以及c)将约1摩尔当量下式化合物加到混合物中 式中，R和n为如上规定的。这里使用的术语“C1～C3烷基”指有1～3个碳原子的饱和直链或支链烃基。甲基、乙基、正丙基和异丙基包括在这一术语的范围内。术语“C1～C3烷氧基”指由1～3个碳原子的带氧基的饱和的直链或支链烃基构成的烷氧基，具体包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。这里使用的术语 “卤素”或“卤”指氟、氯或溴原子。当n为整数1时， R可在苯环的邻位(2位)、间位(3位)或对位(4位)。当n为整数2时，R可在苯环上的2，3-；2，4-；2，5-；2，6-；3，4-和3，5-位中任何一个。本专利技术的方法用流程I表示。除非另加说明，所有取代基都为以前规定的。对于熟悉本专业的普通技术人员来说，试剂和原料都很容易得到。例如，结构(1)和(2)的化合物的一般制备方法在1988年10月4日颂发的US 4775688和1990年3月27日颁发的US 4912095中公开。流程I 在流程I中，二烷基硫代半卡巴肼(1)在惰性气氛如氮气下与适合的碱和适合的有机溶剂混合。适合的有机溶剂的例子是任何烃类溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；苯或取代的芳族溶剂，其中含有一个或多个低碳烷基、烷氧基或卤素取代基，如甲苯、邻二甲基、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、溴苯、苯甲醚等。甲苯是优选的有机溶剂。另外，反应可在无有机溶剂的条件下进行。适合的碱的例子是含水碱，如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液等；或者三烷基胺和吡啶碱，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。优选的碱是氢氧化钠水溶液和三乙胺。最优选的碱是氢氧化钠水溶液。氢氧化钠水溶液的浓度可为4～50％(重)。加到溶液中的碱当量数可在1.001～3.0当量之间变化。加到溶液中优选的碱当量数为1.01～2.2当量。然后在22℃至所用有机溶剂的回流温度下将上述混合物搅拌。混合物的优选温度为约60至100℃，最优选的温度为约80℃。然后将约1当量酰氯(2)缓慢加到混合物中。酰氯(2)可以纯的形式或以适合有机溶剂如甲苯的溶液形式加到混合物中。优选将纯的酰氯加到加热的混合物中。加完酰氯以后，将反应混合物搅拌一直到反应完全。然后用本专业大家熟悉的技术如萃取法和结晶法加工反应混合物。例如，如果是热的，可将反应混合物冷却到室温，分离生成的有机层和含水层，其中含水碱再用于反应。如果用三烷基胺或吡啶碱用来代替含水碱，在搅拌下将约等量体积水加到反应混合物中，随后从水层中分离有机层。由含水碱反应或由三烷基胺或吡啶反应得到的有机层然后用水洗涤，并在真空下浓缩。通过加入适合的溶剂如异丙醇，用结晶法分离产物，得到式(I)的化合物。以下实施例给出如流程I所述的代表性合成。这些实施例应理解为仅仅用于说明，并不打算以任何方式限制本专利技术的范围。对于熟悉本专业的普通技术人员来说，试剂和原料都很容易得到。在以下实施例中使用的以下术语有如下含义“eq”指当量，“g”指克，“mg”指毫克，“mol”指摩尔，“mmol”指毫摩尔，“L”指升，“mL”指毫升，“C”为摄氏度，“mmHg”指毫米汞柱，“GC”指气相色谱，Rt指保留时间。实施例1 3-氟苯甲酰氯的制备顺序将亚硫酰氯(52.7mmol，6.28g)、甲苯(40mL)、3-氟苯甲酸(7.02g，50.1mmol)和催化量二甲基氨基吡啶(DMAP)加到装有回流冷凝器、温度计、氮气鼓泡器和磁搅拌棒的100mL三颈圆底烧瓶中。用于加上述试剂的漏斗用甲苯(10mL)冲洗，也加到反应混合物中。在搅拌下将反应混合物缓慢加热到60～70℃。用气相色谱跟踪反应进程，其中将几滴反应混合物加到甲醇中，得到酰氯的甲基酯。将甲醇溶液在室温放置约5分钟以便GC分析(GC分析使用HewlettPackard 5890 Series II气相色谱仪，30m×0.25mm DB-5毛细管柱；60℃5分钟，以升温速率20℃/分升温到275℃；3-氟苯甲酸甲酯的Rt为10.3分，3-氟苯甲酸的Re为11.4分)。在大约4～6小时后将反应混合物冷却到室温，此时甲基酯与酸的比大于955。生成的在溶液中的标题化合物可直接用于以下设计的反应。实施例2 2，4-二甲基硫代半卡巴肼的制备将甲基肼(77.94g，90mL，1.69mol)和异丙醇(440mL)装入到装有温度计、加料漏斗、回流冷凝器、磁搅拌棒和氮气鼓泡器的1L三颈圆底烧瓶中。用加热罩将溶液加热到约40℃。取下加热罩，立刻通过加料漏斗在1.75小时内将异硫氰酸甲酯溶液(126.6g，1.73mol，溶于300mL异丙醇中)加到溶液中。加入过程中，反应温度升到55℃，反应物料的颜色从黄色变成绿色，在加入约1/3异硫氰酸甲酯溶液后，开始生成白色沉淀.异硫氰酸甲酯溶液加完以后，将反应物料冷却到室温，然后在冷冻箱中-5℃下储存16小时。用中等烧结玻璃漏斗收集白色固体，用异丙醇洗涤(2×50mL)，然后在室温下真空干燥过夜，得到标题化合物(170.5g，85％)；熔点135-137℃。实施例3 5-(3-氟苯基)-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的制备小规模实施例流程I；将2，4-二甲基硫代半卡巴肼(50.0mmol，实施例2制备的)、20％氢氧化钠水溶液(150mmol)和甲苯(100mL)装入装有加料漏斗、回流冷凝器、温度计、磁搅拌棒和氮气鼓泡器的250mL三颈圆底烧瓶中。然后将2，4-二甲基硫代半卡巴肼的苛性浆液加热到80℃，然后在30分钟内通过加料漏斗将溶于甲苯(50mL)中的3-氟苯甲酰氯(51.0mmol，由Aldrich化学公司得到)加到浆液中。加完3-氟苯甲酰氯后，将反应物料在80℃下搅拌1小时。在整个反应和后反应期间，混合物很容易搅拌，从不溶性中间物中得到少许固体。然后将反应混合物冷却到室温，并转移到分液漏斗中。分层，用水洗涤有机层(2×50mL)。然后在真空下浓缩有机层，得到标题化合物(产率96％本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式化合物的方法：＊＊＊式中，Ｒ为卤素、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］烷基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］烷氧基；ｎ为整数１或２；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］烷基；该法包括：ａ）将下式的化合物与碱和有机溶剂 混合：＊＊＊式中，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］为如上规定的；ｂ）将混合物在约２２℃至回流温度下搅拌；ｃ）将约１摩尔当量的下式化合物加到混合物中：＊＊＊式中，Ｒ和ｎ为如上规定的。

【技术特征摘要】
US 1994-7-7 08/271,9251.一种制备下式化合物的方法 式中，R为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；n为整数1或2；R2和R3各自独立为C1～C3烷基；该法包括a)将下式的化合物与碱和有机溶剂混合 式中，R2和R3为如上规定的；b)将混合物在约22℃至回流温度下搅拌；c)将约1摩尔当量的下式化合物加到混合物中 式中，R和n为如上规定的。2.根据权利要求1的方法，其中将混合物加热到约80℃。3.根据权利要求1的方法，其中有机溶剂为甲苯。4.根据权利要求1的方法，其中碱是氢氧化钠水溶液.5.根据权利要求4的方法，其中氢氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：SK斯托兹杜恩，DH劳克斯，YM普加，CT格拉尔斯基，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]