布洛芬的剂型制造技术

包含布洛芬药物和含有与崩解组分结合的可压缩填充组分的载体物质的固体非泡腾压缩剂型，其中布洛芬药物的量不小于剂型的３５％（重量），其特征在于所述载体物质还包括使剂型的抗碎强度为６．５－１５Ｋｐ及崩解时间少于１０分钟的量的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。这种快速崩解的组合物在治疗疼痛和发烧方面特别有用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于口服的非泡腾的压缩固体剂型、涉及一种制备所述剂型的方法以及涉及其治疗学上的用途。布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸，是具有止痛、抗炎和退热性能的公知的药物。它通常以外消旋布洛芬的形式(等量的S(+)布洛芬和R(-)布洛芬对映体)出售。它也可能是纯对映体的形式、特别是为大家所公认的外消旋布洛芬的活性形式的S(+)布洛芬。布洛芬也可能是盐的形式如布洛芬的钠盐的形式。布洛芬在UK中的处方下(如Brufen(RTM))是可得的，主要用于治疗各种包括类风湿病关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、手术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤的疼痛及炎症性疾病，一般剂量最高达3200毫克/天。布洛芬作为UK中的非处方药物(如 Nurofen(RTM))也是可得的，主要用于治疗各种包括头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉痛、背痛、神经痛、痛经、牙痛和伤风及感冒的疼痛和发烧症状，一般剂量最高达1200毫克/天。单位剂量的布洛芬或其衍生物通常等同于200毫克、400毫克、600毫克或800毫克的外消旋布洛芬。与上述疾病有关的一个主要问题是改进布洛芬的起始作用，在治疗疼痛时尤是如此。人们相信，与标准剂型相比，制剂的快速崩解将药物快速释放入体内将导致更为迅速的治疗起始作用。因此，需要生产一种适用于在胃肠道中快速崩解的口服固体剂型。同时也优选在可选的制粒前通过在标准压片机上压缩和制粒及干燥来生产剂型。然而存在一系列与提供含有布洛芬药物的固体剂型的快速崩解有关的制剂问题。问题之一是，为了得到治疗的剂量，各种固体组合物一般含有高剂量如200-800毫克布洛芬的药物，因而形成了相当大比例也即大于35％(重量)的剂型。所以问题包括布洛芬药物及用于将片子配成剂型的赋形剂和用于确保快速崩解的赋形剂，但同时又要提供一种对于病人服用时不会显得太大、又能按照标准方法生产的药片。此外，该固体剂型必须足够硬以承受生产过程中的各种苛刻条件如在多孔转鼓中的包衣阶段以及包装中等所遇到的各种问题，但同时该固体剂型又必须具备适宜的崩解特性以确保药物从制剂中的快速崩解。另一个所需的特征是包含所需各成分混合物的组合物可以被压缩而不会粘附到压片机的冲头上。在以前人们已发现，为了改进硬度性能而稍微增大压片的压紧压力将显著增加所得片剂的崩解时间。因此，当压缩各种成分时，很难使用标准的压片机压紧压力来获得一个适宜的片剂崩解时间并保持具有足够硬度的大小可接受的片剂。德国专利申请3922441A试图改进布洛芬组合物的成片性(tablettability)，并公开通过将布洛芬全部或部分转化成为其钙盐及将这些钙盐用于压片来达到上述目的。据称各种组合物可以可选地含有布洛芬、S(+)布洛芬或其铵盐、钠盐或钾盐。可将钙盐及可选的其它布洛芬活性剂作为各自生产的化合物掺合进片剂中，或在片剂制备方法过程中通过布洛芬(一种酸性药物)与包含CaO、Ca(OH)2、CaCO3、NaOH、KOH、NH4OH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、(NH4)2CO3、NH4HCO3中的一种或多种(其量为布洛芬当量的25％-110％)的反应剂溶液或悬浮液之间的反应来就地形成这些盐。然后将所得的混合物制粒、干燥(如果需要的话)，并在可选地掺合进其它赋形剂后将其压片。该说明书称，根据与钙盐一起使用的其它盐的比例，铵盐和碱金属盐改进了含钙盐的组合物的溶解性，因而控制了生物利用度，但它们也增加了吸湿性及粘着性。这两者都是最佳压片时所不受欢迎的特性。该公开没有试图改进崩解时间。我们现在发现，通过将碱金属碳酸盐或碳酸氢盐掺合进用于压缩的组合物中，可以制得具有快速崩解时间及令人满意的硬度、含布洛芬药物的大小可接受的固体剂型。本专利技术基于以下发现碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的加入提高了含有可压缩的与崩解剂组分结合在一起的填充剂从而使固体剂型具有有价值的硬度和崩解特性的组合物的压缩性。含有钙盐以及可选的布洛芬钠盐或钾盐、在制片过程中存在液体的情况下就地形成的组合物的德国专利申请3922441A中的公开在本专利技术的范畴之外。因此，本专利技术提供一种包含布洛芬药物和包含与崩解组分结合的可压缩填充组分的载体物质的非泡腾压缩剂型，其中布洛芬药物的量不小于剂型的35％(重量)，其特征在于所述载体物质包括使剂型的抗碎强度为6.5-15Kp和崩解时间少于10分钟的量的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，条件是布洛芬药物不包括与布洛芬碱金属盐结合的布洛芬钙盐。术语“布洛芬药物”包括布洛芬、其S(+)和R(-)对映体及其混合物、盐、水合物和其它衍生物。抗碎强度是压缩剂型硬度的度量。它代表着破坏片剂所需要的压力。固体剂型的抗碎强度可通过适用于此目的的任何机器即通过挤压两个夹片之间的剂型并测定在直径方向上破坏片剂所需的力来测定。适宜的抗碎强度测试器从Monsanto、Erweka和Schleuniger(手动或自动操作)可购得。崩解时间代表着在欧洲药典1986 Ref(V.5.1.1)(1995最新版)中所定义的试验条件下所述片剂于水溶性介质中崩解所需的时间。碱金属碳酸盐和碳酸氢盐并非常用作可压缩材料。不能期望用一部分实质上不可压缩的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐代替组合物中的一部分可压缩填充组分将使固体剂型同时具有良好的抗碎强度性能和良好的崩解性能。我们也发现其它可溶物如乳酸、蔗糖、甘露糖醇、柠檬酸钠和氯化钠不能和通过使用根据本专利技术的剂型中的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐那样获得具有令人满意的可压缩性、抗碎强度、崩解综合性能以及可接受的大小的剂型的片剂。碱金属碳酸盐和碳酸氢盐是以前有人已提出用于泡腾片例如在泡腾偶联中与酸组分反应(参照例如WO 94/10994)或防止例如贮存期间发生泡腾反应的可溶物。通过酸碱之间的反应特别是在水的存在下泡腾片崩解导致产生二氧化碳。根据本专利技术的、设计成吞咽服用且不希望发生泡腾反应的非泡腾剂型的崩解体系与泡腾的体系不同。本剂型不含在泡腾反应中碱金属碳酸盐或碳酸氢盐将与其反应的任何可溶性酸性组分。碳酸氢钠也是公知的解酸剂，由于其解酸性以前在片剂中曾将其与布洛芬结合，如日本专利申请63198620A。然而，该专利文献并没有提供与将布洛芬和碳酸氢钠掺合进具有和崩解组分结合的可压缩填充组分的片剂或与具有作为本专利技术特征的抗碎强度和崩解性能的固体剂型的形成有关的公开。有人也曾提出将碳酸氢钠用于形成包含布洛芬(33-46％(重量))、L-精氨酸(34-51％(重量))和碳酸氢钠(9-29％(重量))的味道可接受的饮品的水溶性组合物中(美国专利4834966)。但该公开没有公开用来提供本专利技术的抗碎强度和崩解特征的其它制剂成分。美国专利4873231涉及通过将布洛芬盐与1-5摩尔过量的碳酸氢盐或碳酸盐结合以降低其毒性。实施例13公开了将布洛芬钠与一当量碳酸氢钠或碳酸氢钾的压成片剂以提供200毫克或400毫克布洛芬的剂量。该文献没有关于制剂的进一步详细资料，因而未能提供涉及生产具有作为本专利技术特征的抗碎强度和崩解性能的固体剂型的公开。欧洲专利申请418043A公开了虽然选自碱金属碳酸氢盐、碱金属一氢磷酸盐和碱金属三元柠檬酸盐的化合物可以用来掩盖溶液中水溶性布洛芬盐的味道，但不能使用包括碱金属碳酸盐的其它物质，这是因为在可能的掩盖味道的量中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含布洛芬药物和含有与崩解组合结合的可压缩填充组分的载体物质的固体非泡腾压缩剂型，其中布洛芬药物的量不小于剂型的３５％（重量），其特征在于载体物质包括使得所述剂型的抗碎强度为６．５－１５Ｋｐ及崩解时间少于１０分钟的量的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，条件是布洛芬药物不包括与布洛芬碱金属盐结合的布洛芬钙盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：IS普赖斯，
申请(专利权)人：布茨公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]