脱氢表雄酮组合治疗方法技术

提供了药剂，生产这些药剂的方法，和药剂盒，包括（１）１７－酮甾类化合物，和（２）抗白细胞介素１０，白细胞介素２或白细胞介素１２的多或单克隆抗血清，或包括有效抑制白细胞介素１０，白细胞介素１２，或白细胞介素２的合成或生物学功能的任何化合物，或包含白细胞介素１０，白细胞介素１２，或白细胞介素２的受体分子封阻试剂或含有抗人α－胎儿蛋白的多或单克隆抗血清。提供了包括这样的化合物或化合物的组合的治疗方法，包括当使用１７－酮甾类化合物作为抗病毒，抗病毒，抗菌质或抗细胞内的寄生虫药剂时增强Ｔｈ↓［１］免疫保护应答，和其它利用如上所述的各种化合物和其组合的治疗方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术概述本专利技术提供了通过增强或消减白细胞介素12和/或白细胞介素10的合成或效率用于恢复白细胞介素12(IL-12)和/或白细胞介素10(IL-10)的正常水平的化合物组合治疗法。在本专利技术的一个方面，本专利技术人已经发现如美国专利号4,956,355(Prendergast)公开，当用于与抑制白细胞介素10的合成和/或作用的药剂一起组合治疗时具有其它有益的治疗效果的抗病毒药剂(本文中的通式)。当用于本文所述的筛选方案(筛选IL-10)时可以通过鉴定除了已证实抑制白细胞介素10的药剂外具有抑制环状AMP活性能力的化合物可以鉴定抑制白细胞介素10的药剂。采用各种各样的化合物，包括下面的化合物-硫酸刀豆氨酸，L-硫酸刀豆氨酸，Heroimycin A(Wako Pure化学有限公司，日本)，染料木因(希格玛化学公司，圣路易斯，美国)，黑麦酮酸D，异黄素类化合物，细胞激动素，两亲性三萜类或上面这些的类似物和白细胞介素10或它的任何一种肽序列的多克隆或单克隆抗血清合在一起的任何一种或其组合可以抑制白细胞介素10的合成。抗病毒药剂是具有通式(1)的17-酮甾类的化合物 其中R是氢原子，R1是化学基团，该基团选自于由氢原子，SO2OM基团(其中M选自由氢原子，钠原子的基团组成的组)，硫脂基团组成的组 其中，R2和R3可以是相同或不同，他们各选自由1到14个碳原子的直链和支链烷基的基团，磷脂基团组成的组 其中R2和R3可以相同或不同，它们各自选自由1到14个碳原子的直链和支链烷基的基团，和葡糖苷酸基团组成的组 其中间断线代表旋光双键，第5位的氢原子有α-或β-构型，或者该化合物包括两种构型的混合物。当R1不是氢原子时，该化合物是共轭化合物。在本专利技术的另一方面，提供了当使用一个或多个17-甾酮化合物作为抗病毒，抗细菌，抗菌质或抗细胞内寄生虫药剂时，增强Th1免疫保护应答的方法，该方法将该药剂与白细胞介素10(细胞因子抑制因子)的多或单克隆抗血清和/或与任何化合物结合，该化合物可以有效抑制该特异细胞因子白细胞介素10和/或白细胞介素10(细胞因子抑制因子)受体分子封阻试剂的合成或生物功能。例如，需要抗癌，抗病毒，抗转移，抗多种药物抗性癌细胞和/或细菌，非抗性细菌感染治疗的病人需要Th1免疫保护应答。本专利技术同时涉及在制造药剂时使用这样的化合物用于提供任何这样的治疗。本专利技术的药物配方可以局部地或全身地给药。全身给药是指导致在血液或离所述活性成分的给药位点遥远的位点中出现有效水平的活性成分的任何给药方式或途径。本专利技术的用于全身给药的药物配方可以配制为用于肠道的，非肠胃的或局部的给药。事实上，所有三种类型的配方可以同时使用以便达到该活性成份的全身给药。合适的口服给药配方包括硬的或软的明胶胶囊，糖衣药丸，丸剂，片剂，包括包衣片剂，甘香酒剂，悬浮液，糖浆或吸入剂和它们的控制释放形式。除了为口服给药配制的形式，固体剂量形式包括直肠栓剂。合适的用于局部给药的配方包括奶液，凝胶，冻胶，胶浆，糊剂和软膏。为了达到全身地给药，透皮给药的这些化合物也可以配制为例如，透皮膏药的形式。合适的可注射溶液包括静脉内，皮下和肌肉内注射溶液。这些化合物也可以以输注溶液的形式或作为鼻吸入剂或喷剂形式给药。本专利技术的药物配方可以以含有10-1000毫克的活性成分的单位剂量给药。优选地，每单位剂量含有各50-500毫克的各个活性成分。本专利技术的各药物配方至少含有两个活性成分。根据本专利技术的实施方案，组合治疗以每天1单位剂量到10单位剂量的速度给药。按照本专利技术，治疗方法的给药可以连续至少一天的时期，某些情况下可以对个体终身给药。全部引入本文作为参考的美国专利号4,956,355(Prendergast)公开了通式(1)的化合物。优选地在通式(Ⅰ)的化合物中，R1和R2各是氢。特别优选的化合物是脱氢表雄酮(DHEA)，其中R和R1各是氢并存在双键。在本专利技术的另一实施方案中，该化合物是表雄酮，其中R和R1各是氢并存在双键。这一5-位不饱和的甾类同时也可以作为抗病毒药剂制备，其中R位置由下面任一卤素(溴，氯，氟，碘)占据。在本专利技术的另一实施方案中，该化合物是16α-溴表雄酮，其中R是溴，R1是H并且存在双键。仍然在另一实施方案中，该化合物是通式1的物质，其中R是溴，R1是H，但不存在双键(即，通式1显示的点线处是单键)。其它优选的化合物是硫酸脱氢表雄酮。其中R是H,R1是SO2-OM，并且M如本文前面定义，和存在双键，以及5β-雄甾烯-3β-醇-17酮。可选择的方法，该化合物选自硫酸酯，磷脂或葡糖苷酸脱氢表雄酮，其中R是H,R1如本文上面定义是硫脂，磷脂，或葡糖苷酸基团并存在双键。特别是，当R1不是氢，该化合物是DHEA共轭物，如己基硫酸酯，十二烷基硫酸酯，十八烷基硫酸酯，十八酰基乙二醇硫酸酯，O-双十六烷基甘油基硫酸酯，十六烷基磺酸酯，双十八酰基甘油磷酸酯，O-十六烷基甘油磷酸酯。在休斯顿的研究在HIV-病人中使用DHEA治疗的实验证据已经证明在四星期的DHEA单一治疗后如抗体ELISA方法测量，IL-12水平上升，天然杀伤细胞水平与γ干扰素的合成和存在一起增加，通过HIV PCR(RNA)测量和定量培养技术测量的HIV病毒负荷显示超过一个对数以上的减少。但是，当病毒负荷水平相当大地减少时，不发生Th1免疫改良。事实上，由于利用DHEA的单一治疗产生的白细胞介素12水平的增高，白细胞介素10的水平增加，这引起了T4(辅助物)细胞数目随后下降和Th1的消失(缓发型超敏感应答)。通过DHEA单一治疗如病人资料证实的病人中的皮肤反应减量调节。与前面的一些认识相反，皮肤反应只能通过除去在DHEA单一治疗中升高的白细胞介素10而恢复。在旧金山的研究(体内)下面是在患有HIV疾病的病人中的口服DHEA(脱氢表雄酮)的耐受性和药学动力学的开放标记自动调整剂量试验中使用DHEA作为单一治疗的概要。在DHEA试验的第一期(早期症状的HIV疾病和200到500个CD4+淋巴细胞/微升)中，对照，分配安慰剂的病人中的绝对CD4数目以每月5个细胞的中数下降。相反，DHEA试验第一期中研究的最低剂量组中的病人(预期它们的免疫系统将不会比其它试验中安慰剂治疗的病人下降得更快)具有每月31个细胞的CD4+中数下降。利用结合治疗进行体内试验为了抵抗这一DHEA单一治疗的Th1抑制性免疫副作用，不得不将这一抗病毒甾类与一种药剂组合使用以便抑制或中断白细胞介素10的合成和/或作用。这一组合治疗是使用所述的抗病毒药剂(通式1的化合物)的优选实施方案，其中抗病毒药剂被允许产生Th1应答。抵消抗病毒治疗的Th1抑制性白细胞介素10免疫副作用效果的组合治疗的成分可以是白细胞介素10的原始的多克隆或单克隆抗血清和/或抑制或中断不需要的白细胞介素10的合成或效果的化合物。在全部引入本文作为参考的美国专利号5,292,725(Prendergast)中公开了抑制白细胞介素10的代表性化合物，它们可以用于组合治疗以便抵抗抗病毒单一治疗的Th1抑制免疫副作用。相对于单一治疗，当对HIV+病人进行组合治疗给药时，每个患者血液中的病毒颗粒的去除增加了3的对数值，同时增强80％以上的Th1(T4辅助细胞数)。在血清转换中本文档来自技高网...

【技术保护点】
增强Ｔｈ↓［１］免疫保护应答的方法，该方法利用一种或多种的１７－酮甾类化合物作为抗病毒，抗细菌，抗菌质或抗细胞内寄生虫药剂，该方法是将该药剂与白细胞介素１０的多或单克隆的抗血清（细胞因子抑制因子），或任何能够有效地抑制这一特异细胞因子白细胞介素１０（ＤＨＥＡ单一治疗不利地增强了白细胞介素１０的合成）的合成和生物学功能的化合物，或与白细胞介素１０（细胞因子抑制因子）受体分子封阻试剂一起组合使用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里克T普伦德加斯特，
申请(专利权)人：帕特里克T普伦德加斯特，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]