三芳基化合物制造技术

游离形式或酸加成盐形式的（４－氧－３－芳基）苯基－氮杂芳基或－芳基羰氧基化合物用作治疗和预防炎症，特别是气道的炎症或阻塞疾病的药物，例如治疗或预防哮喘的药物。优选的化合物为新型的联苯吡啶、联苯苯甲酰胺和联苯苯基羰基化合物。该化合物为ＰＤＥ４同工酶活性的选择性抑制剂，也起降低或抑制ＴＮＦ－α释放。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及三芳基化合物，特别是联苯吡啶、联苯苯甲酰胺和联苯苯基羧基化合物、它们的制备方法及其用作含有这些化合物的药物和药物组合物。具体地说，本专利技术提供一种游离形式或药用酸加成盐形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物，它用作药物，例如用于治疗或预防炎症，特别是气道炎症或阻塞疾病，例如哮喘。在另一实施方案中，本专利技术提供一种含游离形式或药用酸加成盐形式(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物的药物组合物，例如与药用稀释剂或载体结合的组合物。在另一实施方案中，本专利技术包括一种游离形式或药用酸加成盐形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物用于制备治疗或预防炎症的药物，特别是气道炎症或阻塞的疾病，例如哮喘。在另一实施方案中，本专利技术提供一种治疗或预防炎症的方法，特别是气道炎症或阻塞疾病，例如哮喘，该法包括将有效数量的游离形式或药用酸加成盐形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物给需要这种治疗的受治疗者。下文将本专利技术的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物及其药用酸加成盐形式称为“本专利技术试剂”。在这些化合物中，4-氧残基宜为(任选氟取代的)烷氧基，例如(氟0-3-)C1-4烷氧基，例如甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。3-芳基残基宜为有至少一个芳族环的单环或双环残基，例如氮杂芳基，例如吡啶基、C1-4烷基吡啶基或喹啉基；芳族2,5-环己二烯-3,4-亚基-1-基，例如苯并呋咱基或苯并呋喃基；或苯基，优选取代的，例如间位-和/或对位-取代的，(ⅰ)用选自以下的-个或两个取代基取代硝基、氨基甲酰基、卤素(例如氯)、三氟甲基、烷氧基(例如C1-4烷氧基)、硫代烷氧基(例如硫代(C1-4)烷氧基)、烷基次硫酸基(例如C1-4烷基次硫酸基)、烷基磺酰基(例如C1-4烷基磺酰基)、氰基或苯氧基，或(ⅱ)用链长中有3-5个原子的桥联取代基取代，其中桥原子选自C、O、S和N，例如二氢化茚基、苯并吡咯烷酮基、二氢化茚酮基或苯并二氧戊环基。所谓“氮杂芳基”是指含氮的芳族基团，例如吡啶(例如3-吡啶或4-吡啶)、喹啉、异喹啉、咪唑并吡啶(例如咪唑并〔1,2-a〕吡啶)或苯甲酰胺(例如3-或4-苯甲酰胺)。所谓“芳基羰氧基”是指一种芳基残基，例如上述对3-芳基残基定义，带有至少一个羰氧基取代基，例如游离酸、酯、酰胺或盐形式，优选苯基羧基残基，例如苯基-3-或苯基-4-羧基残基，例如苯基羧酸或苯基羧酸酯(例如低碳烷基苯基羧酸酯)或苯基甲酰胺残基。这里使用的卤代或卤素指F、Cl、Br或I，除非另加说明。“本专利技术试剂”包括本身已知但没有描述或指出它们的药物活性的化合物。例如，Jin等(大分子讨论会(1995),96〔1994液晶聚合物国际会议〕,125-134)描述了4′-甲氧基-3′-苯基联苯-4-羧酸甲酯和4′-乙酰氧基-3′-苯基联苯-4-羧酸作制备共聚酯液晶材料中用作中间体。Buu-Hoi等(有机化学杂志，21〔1956〕,136-138)描述了2-(6-甲氧基-联苯-3-基)喹啉及其喹啉环第3位被甲基或苯基和/或第4位被羧基取代的类似物的制备，以及(有机化学杂志，29,〔1964〕,762-763)还描述了2-(6,2′-二甲氧基-联苯-3-基)喹啉及其喹啉环第3位被甲基和/或第4位被羧基取代的类似物的制备。Buu-Hoi等未确定这些喹啉化合物的任何用途或活性。杜邦公司的比利时专利652320描述了在相片应用中，卤化银的5,5′-二苯基噻唑羰花青感光剂的制备中，用作中间体的5-(6-甲氧基-联苯-3-基)-2-甲基噻唑的制备。因此，本专利技术提供一种(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或芳基羰氧基化合物或其药物上可接受的酸加成盐，例如其中4-氧、3-芳基氮杂芳基和芳基羰氧基残基规定如上，条件是当芳基羰氧基残基为苯基-4-羧酸或苯基-4-甲基羧酸酯或氮杂芳基残基为5-甲基噻唑-2-基时，3-芳基残基不是未取代的苯基，或者条件是当氮杂芳基残基是未取代的2-喹啉或在第3位被甲基或苯基和/或第4位被羧基取代的2-喹啉时，3-芳基残基不是未取代的苯基或2-甲氧基苯-1-基。“本专利技术试剂”包括本专利技术这方面的新型化合物。“本专利技术试剂”可以游离形式或药用酸加成盐的形式存在。在本专利技术中使用的药用酸加成盐例如包括盐酸盐、草酸盐和富马酸盐。特别是，本专利技术提供了这样一种“本专利技术试剂”，它是游离形式的或药用酸加成盐形式的4-(氧)-3-〔苯基或(2,5-环己二烯-3,4-亚基-1-基)〕-苯基-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物。任选的是，3-苯基残基为取代的，例如3-和4-取代的。2,5-环己二烯-3,4-亚基-1-基残基优选为2,5-环己二烯-3,4-N-亚基-1-基残基，优选芳族残基。优选的是，氧残基为烷氧基，例如C1-4烷氧基。氮杂残基优选为吡啶(例如4-吡啶)、咪唑并吡啶(例如6-咪唑并〔1,2-a〕吡啶)或苯甲酰胺(例如3-或4-苯甲酰胺)残基。芳基羰氧基残基优选为苯基羧基，例如苯基-3-或-4-羧基残基。例如，“本专利技术试剂”包括游离形式或药物上可接受的酸加成盐形式的〔2-(C1-4烷氧基)-联苯-5-基〕吡啶、〔2-(C1-4烷氧基)-联苯-5-基〕苯甲酰胺或〔2-(C1-4烷氧基)-联苯-5-基〕苯基羧基，其中联苯残基任选为3′-和/或4′-取代的或任选为3′,4′-稠合到第二芳环上的，优选式Ⅰa或Ⅰb的化合物 其中，式Ⅰa中，W为N或C-CO-R，其中R为OH、O-(C1-6烷基)或NR3R4，其中R3和R4可为相同的或不同的，为H或(C1-6)烷基；或在式Ⅰb中，Az为含有一个或多个氮原子的氮杂芳基，例如喹啉、异喹啉、吲哚、咪唑并吡啶(例如咪唑并〔1,2-a〕吡啶；以及在式Ⅰa和Ⅰb中，R1为C1-4)烷基，优选甲基；以及R2为苯基残基，例如式Ⅱ的苯基残基， 式中，R5和R6各自独立为H、硝基、卤素(例如氯)、三氟甲基、(C1-4)烷氧基、氰基或苯氧基；或者R5和R6一起构成长度为3-5个原子的桥基，其中桥原子选自S、O、N和C，例如-OCH2O-或亚丙基；或者R2为2,5-环己二烯-3,4-亚基-1-基残基，例如式Ⅲ残基 式中，R7和R8一起构成长度为3-5个原子的芳族桥基，其中桥原子选自S、O、N和C，例如=N-O-N=。最优选的是，R2选自3-硝基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氰基苯基、3-或3,4-卤代苯基(例如3-氯苯基或3-氯-4-氟苯基)、二氢化茚-5-基、苯并呋咱-5-基和1,3-苯并二氧戊环-5-基。因此，式Ⅰ的化合物包括游离形式或药用酸加成盐形式如盐酸盐的以下物质1．4-〔2-(甲氧基)-联苯-5-基〕吡啶2．4-〔2-(甲氧基)-3′-(硝基)联苯-5-基〕吡啶3．4-〔2-(甲氧基)-3′-(三氟甲基)联苯-5-基〕吡啶4．4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亚丙基)联苯〕吡啶5．4-〔4-(甲氧基)-3-(苯并呋咱-5-基)苯基〕吡啶6．4-〔2-(甲氧基)-3′-(氰基)联苯-5-基〕吡啶7．4-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)联苯-5-基〕吡啶8．4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亚甲基二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用作药物的游离形式或药用酸加成盐形式的（４－氧－３－（芳基）苯基）－氮杂芳基或－芳基羰氧基化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PW曼利，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]