无水极性非质子性肽制剂制造技术

本发明专利技术涉及肽化合物的稳定的无水极性非质子性制剂。这些稳定的制剂包含无水极性非质子性溶剂中的肽化合物。它们能在高温下长期贮存，特别适用于长时期递送药物的可植入递送装置。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及肽化合物的稳定的无水极性非质子性制剂，更特别是高浓度的肽化合物制剂。
技术介绍
参考文献本说明书中相关部分括号([])中的数字引用的是下列文献1．Zoladex(醋酸戈舍瑞林植入剂)，内科医生手册(Physician＇s DeskReference)，第五十版，2858-2861(1996)。2．美国专利No.3,914,412，公开于1975年10月21日。3．美国专利No.4,547,370，公开于1985年10月15日。4．美国专利No.4,661,472，公开于1987年4月28日。5．美国专利No.4,689,396，公开于1987年8月25日。6．美国专利No.4,851,385，公开于1989年7月25日。7．美国专利No.5,198,533，公开于1993年3月30日。8．美国专利No.5,480,868，公开于1996年1月2日。9．WO92/20711，公开于1992年11月26日。10．WO95/00168，公开于1995年1月5日。11．WO95/04540，公开于1995年2月16日。12．“戈那瑞林(Gonadorelin)和曲普瑞林(Triptorelin)在水溶液中的稳定性”，V.J.Helm,B.W.Muller，药物研究(Pharmaceutical Research)，7/12,1253-1256(1990)。13．“Des-Gly10-NH2-LH-RH-乙酰胺(Fertirelin)在水溶液中的新的降解产物”，J.Okada,T.Seo,F.Kasahara，K.Takeda,S.Kondo，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences),80/2,167-170(1991)。14．“一种促性腺激素释放激素(LHRH)激动剂，组氨瑞林的溶液降解产物的鉴定”，A.R.Oyler,R.E.Naldi,J.R.Lloyd,D.A.Graden,C.J.Shaw,M.L.Cotter，药物科学杂志，(J.of Pharmaceutical Sciences),80/3,271-275(1991)。15．“非肠道给药的肽制剂天然促黄体激素释放激素(LHRH)及其疏水性类似物在水溶液中的理化性质”，M.F.Powell,L.M.Sanders,A.Rogerson,V-Si，药物研究，8/10 1258-1263(1991)。16．“LHRH类似物醋酸纳发瑞林在水溶液中的降解”，D.M.Johnson,R.A.Pritchard,W.F.Taylor,D.Conky,G.Zuniga,K.G.McGreevy，国际药学杂志(Intl.J.of Pharmaceutics)31,125-129(1986)。17．“亮丙瑞林的经皮吸收的促进”M.Y.Fulu,D.Lee,G.S.Rao，药物研究(Pharmaceutical Research),9/12 1575-1576(1992)。18．Lutrepulse(静脉内注射用的醋酸戈那瑞林)，内科医生手册，(Physician＇s Desk Reference)，第五十版980-982(1996)。19．Factrel(皮下或静脉内注射用的盐酸戈那瑞林)，内科医生手册(Physician＇s Desk Reference)，第五十版，2877-2878(1996)。20．Lupron(皮下注射用的醋酸亮丙瑞林)，内科医生手册(Physician＇sDesk Reference)，第五十版，2555-2556(1996)。21．Lupron depot(醋酸亮丙瑞林混悬剂)，内科医生手册(Physician＇sDesk Reference)，第五十版2556-2562(1996)。22．“改善临床性能的醋酸亮丙瑞林的药学控制方法”H.Toguchi，国际医学研究杂志(J.of Intl.Medical Research),18,35-41(1990)。23．“体外生物分析和液相色谱法评估促黄体激素释放激素水溶液的长期稳定性”，Y.F.Shi,R.J.Sherins,D.Brightwell,J.F.Gallelli,D.C.Chatterji，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences),73/6,819-821(1984)。24．“肽液晶在水溶液中动力学和热力学稳定性的呈反相关关系”，M.F.Powell,J.Fleitman,L.M.Sanders,V.C.Si，药物研究，(Pharmaceutical Research),11/9 1352-1354(1994)。25．“通过圆二色谱测定的一种LHRH激动剂醋酸亮丙瑞林的溶液行为”，M.E.Powers,A.Adejei,M.Y.Fulu,M.C.Manning，国际药学杂志(Intl.J.of Pharmaceutics),108 49-55(1994)。26．“用生物可降解的聚合物制备醋酸亮丙瑞林的可贮存三个月的可注射微球体”，药物研究(Pharmaceutical Research),11/8,1143-1147(1994)。通过在相同程度上参考上述各个公开文本、专利或专利申请所公开的内容全文引入作为参考，就象各个独立的出版物，专利或专利申请的语言由参考文献特别地和独立地引入本文一样。促黄体激素释放激素(LHRH)，也已知为促性腺激素释放激素(GnRH)，是一个具有以下结构的十肽pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2其由下丘脑分泌，与垂体上的受体结合，释放促黄体生成激素(LH)和促卵泡成熟激素(FSH)的分泌。LH和FSH刺激性腺合成类固醇激素。目前，已知大量的LHRH类似物，包括与用作激动剂和拮抗剂的LHRH相关的肽。[1-15]已知的LHRH类似物可用于治疗激素依赖性疾病，如前列腺癌、良性前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、青春期早熟、乳腺癌以及作为避孕药。[8]对重复施用后可以减少有效受体的数量，从而抑制类固醇激素产生的LHRH相关化合物激动剂以及长期服用可持久抑制内源性LHRH的LHRH相关的拮抗剂，优选为持续释放给药。[8]药物，特别是肽类药物的非肠道持续给药具有很多的优点。可植入装置用于多种药物或其它有益物质的持续递送为本领域所周知。典型的装置如美国专利No.5,034,229；5,057,318和5,110,596中所述。此处引入这些专利作为参考。一般地，肽类，包括LHRH相关化合物的口服生物利用度低[16-17]。目前，市场上的LHRH、LHRH类似物和相关化合物的制剂都是用于非肠道注射的水溶液制剂，其含有相对较低浓度(0.05-5mg/ml)的LHRH相关化合物，也含有如甘露醇或乳糖等赋形剂。[18-20]这些LHRH相关化合物制剂必须冷藏或在室温下短期贮存。用于在体内持续释放1-3个月的LHRH相关化合物的可得埋植制剂包括一种制剂，其含有分散在D,L-乳酸和羟基乙酸共聚物基质中制成的用于皮下注射圆柱体中的15％LHRH相关化合物[1]和含有由LHRH相关化合物与明胶组成核外包一层D,L-乳酸和羟基乙酸共聚物外壳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肽化合物的稳定的无水制剂，其包括ａ）至少一种肽化合物；和ｂ）至少一种极性非质子性溶剂。

【技术特征摘要】
US 1996-7-3 60/022,6991．一种肽化合物的稳定的无水制剂，其包括a)至少一种肽化合物；和b)至少一种极性非质子性溶剂。2．权利要求1的制剂，其包含至少约10％(w/w)的肽化合物。3．权利要求1的制剂，其包含至少约30％(w/w)的肽化合物。4．权利要求1的制剂，其中该肽化合物是一种LHRH相关化合物。5．权利要求4的制剂，其中该肽化合物选自亮丙瑞林、LHRH、纳发瑞林和戈舍瑞林。6．权利要求1的制剂，其在80℃至少稳定两个月。7．权利要求1的制剂，其在37℃至少稳定三个月。8．权利要求1的制剂，其在37℃至少稳定一年。9．权利要求1的制剂，其适合用于一种可植入药物递送装置。10．权利要求1的制剂，其还包含一种无水质子性溶剂。11．权利要求1的制剂，其中该极性非质子性溶剂选自DMSO和DMF。12．权利要求1的制剂，其中该极性非质子性溶剂具有抗胶凝剂作用。13．权利要求1的制剂，其基本上由溶于DMSO中的约30％到约50％(w/w)的LHRH相关化合物醋酸亮丙瑞林组成。14．权利要求1的制剂，其基本上由亮丙瑞林和DMSO按370mg亮丙瑞林溶于1ml DMSO中的比例组成。15．权利要求1的制剂，其经辐照后稳定。16．制备权利要求1的稳定的无水制剂的一种方法，其包括在至少一种极性非质子性溶剂中溶解至少一种肽化合物。17...

【专利技术属性】
技术研发人员：CL斯蒂威森，SJ普里斯特雷斯基，
申请(专利权)人：阿尔萨公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]