取代的1,3-苯并间二氧杂戊烯制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供具有抗糖尿病和／或抗高血糖和／或抗肥胖症活性的新化合物及其药学上可接受的盐、对映体、外消旋混合物及其非对映的混合物，药用组合物和使用所述化合物进行治疗的方法以及制备这些化合物的方法，这些化合物具有式（Ⅱ），其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［６］独立为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、三氟甲基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或卤素；Ｒ↓［２］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］三烷基甲硅烷基；Ｒ↓［３］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基；或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］结合形成环（ａ）：其中Ｒ’为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或芳基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立为ＯＲ↓［９］或ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］；Ｒ↓［９］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］甲硅烷基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、杂芳基、－ＣＨＲ↓［１２］－ＣＯＯＲ↓［１３］、－ＣＨＲ↓［１２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１３］、－ＣＨＲ↓［１２］ＣＯＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＣＨＲ↓［１２］ＣＯＯＲ↓［１３］或－ＣＨＲ↓［１２］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［１３］，前提为Ｒ↓［９］不同时在Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］中是氢；Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］独立为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、芳烷基、芳基、呋喃基烷基或烷氧基羰基烷基；Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］独立为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、芳基或芳烷基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗糖尿病、抗高血糖和抗肥胖症性质的新的取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯化合物。本专利技术也涉及含有这些化合物的药用组合物、制备这些化合物的方法以及使用这些化合物治疗哺乳动物糖尿病和/或高血糖和/或肥胖症的方法。本专利技术的背景Bloom等的美国专利5061727公开具有通式(Ⅰ)的取代的5-(2-((2-芳基-2-羟乙基)氨基)丙基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯 其中R1和R4为可以相同或不同的一个或多个基团，且选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、羧基、羟基烷基、烷氧基羰基、C1-C4硫代烷基、磺酰基和亚磺酰基；X为含有下式的二价基团 或 其中R’选自氢、C1-C4烷基和C1-C4酰基，Y选自羰基和硫代羰基；R2和R3可以相同或不同，且选自氢和C1-C4烷基；R5和R6选自氢、羧基、烷氧基羰基、羟甲基、-CH2OCH2COOR7和-CH2OCH2CH2OR7，其中R7为氢或C1-C4烷基；前提为R5和R6不能都为氢，该化合物具有抗高血糖和抗肥胖活性。(R,R)-5-[2-[[2-(3-氯代苯基)-2-羟乙基]氨基]丙基]-1,3-苯并间二氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋混合物或非对映的混合物：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［６］独立为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、三氟甲基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或卤素；Ｒ↓［２］为氢或Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［６］三烷基甲硅烷基；Ｒ↓［３］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基；或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］结合形成环：＊＊＊其中Ｒ’为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或芳基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］ 烷基；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立为ＯＲ↓［９］或ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］；Ｒ↓［９...

【技术特征摘要】
US 1996-5-14 08/645,9701．下式的化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋混合物或非对映的混合物其中R1和R6独立为氢、C1-C6烷基、三氟甲基、氰基、C1-C6烷氧基或卤素；R2为氢或C1-C6三烷基甲硅烷基；R3为氢或C1-C6烷氧基羰基；或R2和R3结合形成环其中R’为氢、C1-C6烷基或芳基；R4和R5独立为氢或C1-C6烷基；R7和R8独立为OR9或NR10R11；R9为氢、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12甲硅烷基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、杂芳基、-CHR12COOR13、-CHR12C(O)R13、-CHR12CONR10R11、-CHR12OCOOR13或-CHR12OC(O)R13，前提为R9不能同时在R7和R8中是氢；R10和R11独立为氢、C1-C12烷基、芳烷基、芳基、呋喃基烷基或烷氧基羰基烷基；R12和R13独立为氢、C1-C12烷基、芳基或芳烷基。2．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2-甲氧基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。3．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸二苯乙基酯或其药学上可接受的盐。4．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2-丁氧基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。5．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2-苯氧基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。6．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2-乙氧基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。7．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2-叔-丁氧基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。8．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸(2-叔-丁氧基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。9．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2-异丁氧基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。10．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(苄基)酯或其药学上可接受的盐。11．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(环己基)酯或其药学上可接受的盐。12．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(环戊基)酯或其药学上可接受的盐。13．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸二辛酯或其药学上可接受的盐。14．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸二戊酯或其药学上可接受的盐。15．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸二己酯或其药学上可接受的盐。16．权利要求1的化合物为碳酸3-氯-苄酯2-(3-氯-苄氧基羰氧基)-4-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯酯或其药学上可接受的盐。17．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(1-苯基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。18．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸二庚酯或其药学上可接受的盐。19．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸二壬酯或其药学上可接受的盐。20．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-癸基酯或其药学上可接受的盐。21．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸二-十二烷基酯或其药学上可接受的盐。22．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2-异丙氧基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。23．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸异丙酯或其药学上可接受的盐。24．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸乙酯或其药学上可接受的盐。25．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-甲氧基羰基甲酯或其药学上可接受的盐。26．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-丙氧基羰基甲酯或其药学上可接受的盐。27．权利要求1的化合物为5-(2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(1-甲氧基羰基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。28．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-异丙氧基羰基甲酯或其药学上可接受的盐。29．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基)-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-乙氧基羰基甲酯或其药学上可接受的盐。30．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(1-乙氧基羰基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。31．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-三甲基硅烷基甲酯或其药学上可接受的盐。32．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2-三甲基硅烷基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。33．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(3-三甲基硅烷基-丙基)酯或其药学上可接受的盐。34．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(3,3-二甲基-丁基)酯或其药学上可接受的盐。35．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-环己基甲酯或其药学上可接受的盐。36．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(4-甲基-戊基)酯或其药学上可接受的盐。37．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2-环己基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。38．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(3-环戊基-丙基)酯或其药学上可接受的盐。39．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-环丙基甲酯或其药学上可接受的盐。40．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(1-甲基-环丙基甲基)酯或其药学上可接受的盐。41．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-环丁基甲基酯或其药学上可接受的盐。42．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2-环戊基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。43．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-乙酰氧基甲基酯或其药学上可接受的盐。44．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-丙酰氧基甲基酯或其药学上可接受的盐。45．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-丁酰氧基甲基酯或其药学上可接受的盐。46．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-异丁酰氧基甲基酯或其药学上可接受的盐。47．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-庚酰氧基甲基酯或其药学上可接受的盐。48．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(4-甲基-戊酰氧基甲基)酯或其药学上可接受的盐。49．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-己酰氧基甲基酯或其药学上可接受的盐。50．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2,2-二甲基-丙酰氧基甲基)酯或其药学上可接受的盐。51．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-环己烷羰氧基甲基酯或其药学上可接受的盐。52．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(1-丙酰氧基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。53．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基卜丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-[1-(2,2-二甲基-丙酰氧基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。54．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(3,3-二甲基-丁酰氧基甲基)酯或其药学上可接受的盐。55．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-[1-(3,3-二甲基-丁酰氧基)-乙基)}酯或其药学上可接受的盐。56．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(3-环戊基-丙酰氧基甲基)酯或其药学上可接受的盐。57．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-苯甲酰氧基甲基酯或其药学上可接受的盐。58．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(苯甲酰氧基-乙基)酯或其药学上可接受的盐。59．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2,2-二甲基-丁酰氧基甲基)酯或其药学上可接受的盐。60．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-酰胺或其药学上可接受的盐。61．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-2-丙基酰胺或其药学上可接受的盐。62．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-正丁基酰胺或其药学上可接受的盐。63．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-苯基甲基酰胺或其药学上可接受的盐。64．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(2-呋喃基甲基)酰胺或其药学上可接受的盐。65．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸双-(甘氨酸乙酯)酰胺或其药学上可接受的盐。66．权利要求1的化合物为5-{2-[2-(3-氯-苯基)-3-噁唑烷基]-丙基}-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸或其药学上可接受的盐。67．权利要求1的化合物为5-((2R)-2-{叔丁氧基羰基-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM吉尔伯特，GT格罗素，MS马拉马斯，FW苏姆，AM温卡特桑，GDLG弗朗西斯科，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]