【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种调节无机离子受体，尤其是钙受体的活性的新化合物的设计、开发、组合物及使用。人体内的某种细胞，不但能向应化学信号、也能对离子例如细胞外钙离子(Ca2+)进行应答。在细胞外Ca2+浓度(以下称[Ca2+])中的变化改变这些细胞的功能的应答。这种特定细胞之中有一种是分泌甲状旁腺荷尔蒙(副甲状腺荷尔蒙，PTH)的甲状旁腺细胞(副甲状腺细胞)。PTH是控制血液中及细胞外液中Ca2+平衡性的重要的内分泌因子。PTH作用于骨骼及肾脏细胞，使血液中的Ca2+浓度增大。这种[Ca2+]的增大，作为抑制PTH分泌的负反馈信号而动作，[Ca2+]与PTH分泌的相互关系是维持体内Ca2+平衡性的必需的功能。细胞外Ca2+直接作用于甲状旁腺，控制PTH分泌。人们已经确认存在感应[Ca2+]变化的甲状旁腺细胞表面的蛋白质。Brown et al.,366Nature 574,1993。在甲状旁腺细胞中，该蛋白质作为在细胞外Ca2+的受体而起作用、传感应[Ca2+]的变化、诱发功能细胞应答，即PTH分泌。在Nemeth eto al.,11 Cell Calcium 319,1990综述了细胞外“Ca2+”能对不同细胞功能具有影响。在甲状腺旁滤细胞(C-细胞)及甲状旁腺细胞中的细胞外Ca2+的作用，在Nemeth et al.,11 Cell Calcium 323,1990中进行过讨论。这些细胞显示出具有类似的Ca2+受体。Brown et al.,366Nature 574,1993；Mithalo et al.,9 Suppl.1J.Bone and Minera...
【技术保护点】
一种化合物，或者可作药物的该化合物的盐或水合物，其特征在于具有下分子式： Ａｒ↓［１］－［ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］］↓［ｐ］－Ｘ－［ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］］↓［ｑ］－［ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］］－ＮＲ↑［７］－［ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］］－Ａｒ↓［２］ 式中，Ａｒ↓［１］由芳基、杂芳香基、二（芳甲基）氨基、二（杂芳香甲基）氨基及芳甲基（杂芳香甲基）氨基构成的基群中选择； Ｘ由氧、硫、亚磺酰、磺酰、羰基及氨基构成的基群组中选择； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［８］及Ｒ↑［９］为氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、三卤代甲基、芳基、杂芳香基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、羰基、硫代羰基、Ｃ－羧基、Ｏ－羧基、Ｃ－酰胺基、Ｎ－酰胺基、Ｏ－氨基甲酰、Ｎ－氨基甲酰、Ｏ－硫代氨基甲酰、Ｎ－硫代氨基甲酰、氰基、硝基、氨基及ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］构成的基群中单独选择；这里， Ｒ↑［１０］及Ｒ↑［１１］可由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、羰基、三卤代乙酰、磺酰及三卤代甲烷磺酰构成的基群中单独选择，或者...
【技术特征摘要】
JP 1997-4-24 107778/97;JP 1996-7-8 178315/96;JP 191．一种化合物，或者可作药物的该化合物的盐或水合物，其特征在于具有下分子式Ar1-[CR1R2]p-X-[CR3R4]q-[CR5R6]-NR7-[CR8R9]-Ar2式中，Ar1由芳基、杂芳香基、二(芳甲基)氨基、二(杂芳香甲基)氨基及芳甲基(杂芳香甲基)氨基构成的基群中选择；x由氧、硫、亚磺酰、磺酰、羰基及氨基构成的基群组中选择；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8及R9为氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、三卤代甲基、芳基、杂芳香基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、氰基、硝基、氨基及NR10R11构成的基群中单独选择；这里，R10及R11可由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、羰基、三卤代乙酰、磺酰及三卤代甲烷磺酰构成的基群中单独选择，或者一起构成为至少含有一个氮的五元或六元环的杂脂肪环；任意二个相邻接的R基也可一起构成五元或六元环的缩合环烷基；R7由氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、O-羧基、三卤代乙酰及三卤代甲烷磺酰构成的基群中选择；Ar2由芳基及杂芳香基构成的基群中选择；p为0-6的整数；而q为0-14的整数。2．根据权利要求1所述的化合物、盐或水合物，其特征在于R5由氢、未取代低级烷基及由1个或1个以上卤素取代的低级烷基构成的基群中选择，R6及R7为氢。3．根据权利要求2所述的化合物、盐或水合物，其特征在于R5为氢。4．根据权利要求3所述的化合物、盐或水合物，其特征在于R1、R2、R3及R4为氢。5．根据权利要求4所述的化合物、盐或水合物，其特征在于R8及R9可由氢、未取代烷基、由1个或1个以上卤素取代的低级烷基、未取代烯基、由一个或一个以上卤素取代的低级烯基、未取代炔基、由一个或一个以上卤素取代的低级炔基构成的基群中单独选择，或者为一起构成的未取代环烷基或环烯基。6．根据权利要求5所述的化合物、盐或水合物，其特征在于Ar1由苯基、萘基、吲哚基、芴基、二苯并呋喃基、咔唑基、苯并恶唑-2-基、苯并噻唑-2-基、吡啶-4-基、喹啉-2-基及二苄基氨基构成的基群中选择。7．根据权利要求6所述的化合物、盐或水合物，其特征在于Ar1可以由卤素、未取代烷基、由一个或一个以上卤素所取代的低级烷基、羟基、未取代烷氧基、由一个或一个以上卤素所取代的低级烷氧基、硝基、未取代苯基、以及用由未取代低级烷基、卤素、三卤代甲氧基及三卤代甲基构成的基群中所选择的一个或一个以上基所取代的苯基构成的基群中单独选择的一个或一个以上的基任意取代；R8为氢；R9为未取代低级烷基。8．根据权利要求7所述的化合物、盐或水合物，其特征在于Ar2由苯基、萘基、喹啉-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基构成的基群中选择。9．根据权利要求8所述的化合物、盐或水合物，其特征在于Ar2可以由未取代的中级烷基、以一个或一个以上的卤素所取代的中级烷基、羟基、未取代中级烷氧基、以一个或一个以上卤素所取代的中级烷氧基、卤素、未取代苄氧基、以及由卤素及甲基构成的基群中单独所选择的一个或一个以上的基所取代的苄氧基构成的基群中单独所选择一个或一个以上基任意取代。10．根据权利要求6或7所述的化合物、盐或水合物，其特征在于Ar2由可任意取代的苯基及可任意取代的萘基构成的基群中选择。11．根据权利要求9或10所述的化合物、盐或水合物，其特征在于Ar1为由未取代低级烷基、卤素、三卤代甲基、未取代低级烷氧基、三卤代甲氧基、三卤代乙酰及硝基构成的基群中所选择的一个或一个以上的基所取代的苯基。12．根据权利要求11所述的化合物、盐或水合物，其特征在于p为1,Ar2由3-甲氧基苯基及未取代萘基构成的基群中选择。13．根据权利要求12所述的化合物、盐或水合物，其特征在于q为1-8的整数。14．根据权利要求11所述的化合物、盐或水合物，其特征在于p为0,Ar2由3-甲氧基苯基及未取代萘基构成的基群中选择，q为1-8的整数。15．根据权利要求14所述的化合物、盐或水合物，其特征在于R8为氢，R9为甲基。16．根据权利要求15所述的化合物、盐或水合物，其特征在于X由氧及硫构成的基群中选择。17．根据权利要求16所述的化合物、盐或水合物，其特征在于所述的化合物为R-对映体。18．根据权利要求1-17项中任一项权利要求中所述的化合物，其特征在于为药物前体化合物。19．一种化合物、或者可作药物的该化合的盐或水合物，其特征在于具有下列分子式Ar3-(CHR12)r-Q-(CH2)s-CHR13-NH-CR14R15-Ar4式中，Ar3可由芳基及杂芳香基构成的基群中选择，该芳基及杂芳香基可以用由未取代低级烷基、以一个或一个以上卤素取代的低级烷基、未取代的低级烯基、用一个或一个以上卤素取代的低级烯基、卤素、羟基、未取代的低级烷氧基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷氧基、未取代低级烷硫基、硝基、甲酰基、酰酸基、乙酰基、-CH2OH、CH3CH(OH)-、-C(=O)NH2、氰基、-N(低级烷基)2、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、α,α-二甲基苄基及-OCH2COOH构成的基群中选择的一个或一个以上的基任意地取代；Ar4可由芳基及杂芳香基构成的基群中选择，该芳基及杂芳香基可以用由未取代的低级烷基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷基、未取代的低级烯基、用一个或一个以上卤素取代的低级烯基、未取代的低级烷氧基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、卤素、亚甲二氧基、亚乙二氧基、乙酸基、-OCH2COOH、-C(=O)NH2、氰基及-CH2OH构成的基群中所选择的一个或一个以上基任意地取代；r为0-6的整数；S为0-14的整数；Q可由氧、硫、羰基及-NH-构成的基群中选择；R13为氢或低级烷基；R14及R15可由氢及烷基构成的基群中选择或者为一同构成的环烷基或环烯基。20．根据权利要求19所述的化合物、盐或水合物，其特征在于Ar3可由未取代的低级烷基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷基、卤素、未取代的低级烷氧基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷氧基、硝基、二甲基氨基及未取代的苯基构成的基群中单独所选择的一个或一个以上基所取代的苯基、未取代的苯基、以及可任意取代的萘构成的基群中选择；Ar4可由以未取代的低级烷基、用一个或一个以上的卤素取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷氧基及卤素构成的基群中单独选择的一个或一个以上基所取代的苯基、未取代的苯基、以及可任意取代的萘构成的基群中选择；R14可由未取代的低级烷基及用一个或一个以上卤素取代的低级烷基构成的基群中选择；而R15为氢。21．根据权利要求20所述的化合物、盐或水合物，其特征在于Ar3可由未取代的低级烷基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷基、卤素、未取代的低级烷氧基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷氧基、硝基、二甲基氨基及未取代的苯基构成的基群中单独所选择的一个或一个以上基所取代的苯基、未取代的苯基、以及未取代的萘基构成的基群中选择；Ar4可由以未取代的低级烷基、用一个或一个以上的卤素取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷氧基及卤素构成的基群中单独选择的一个或一个以上基所取代的苯基、未取代的苯基、以及未取代的萘基构成的基群中选择；r为0或1，这里，当r为1时R12为氢。22．根据权利要求21所述的化合物、盐或水合物，其特征在于s为1-8的整数。23．根据权利要求21所述的化合物、盐或水合物，其特征在于s为1-5的整数。24．根据权利要求23所述的化合物、盐或水合物，其特征在于Q可由氧及硫构成的基群中选择。25．根据权利要求24所述的化合物、盐或水合物，其特征在于R13可由氢及甲基构成的基群中选择。26．根据权利要求25所述的化合物、盐或水合物，其特征在于R13为氢，R14为甲基。27．根据权利要求26所述的化合物、盐或水合物，其特征在于所述化合物为R一对映体。28．根据权利要求19-27项中任一权利要求所述的的化合物、盐或水合物，其特征在于为药物前体化合物。29．一种化合物，或者可作药物的该化合物的盐或水合物、其特征在于具有下分子式Ar5-(CHR16)t-W-(CH2)u-CHR17-NH-CHR18-Ar6式中，Ar5也可以用由未取代的低级烷基、未取代的低级烯基、卤素、羟基、未取代的低级烷氧基、未取代的低级烷硫基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷基、用一个或一个以上卤素取代的低级烯基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷氧基、硝基、甲酰基、乙酸基、乙酰基、-CH2OH、CH3CH(OH)-、-CONH2、-C(=O)NH2、氰基、-N(低级烷基)2、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、α,α-二甲基苄基、亚甲二氧基、亚乙二氧基以及-OCH2COOH构成的基群中单独所选择的一个或一个以上基任意取代的芳基、二环或三环式的杂芳香基、芳甲基(芳甲基)氨基、杂芳甲基(杂芳甲基)氨基或芳甲基(杂芳甲基)氨基；Ar6也可以用由未取代的低级烷基，用一个或一个以上卤素取代的低级烷基、未取代的低级烯基、用一个或一个以上卤素取代的低级烯基、未取代的低级烷氧基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷氧基、卤素、羟基、未取代的低级烷硫基、用一个或一个以上的卤素取代的低级烷硫基、苄氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、乙酸基、-OCH2COOH、-C(=O)NH2、氰基、以及-CH2OH构成的基群中单独所选择的一个或一个以上基所取代的芳基或二环式或三环式的杂芳香基；t为0或1；u为0-11的整数；W可由氧、硫、亚磺酰、磺酰、羰基及氨基构成的基群中选择；R16及R17为氢或未取代的低级烷基；而R18为未取代的低级烷基。30．根据权利要求29所述的化合物、盐或水合物，其特征在于式中，Ar5为也可以用由未取代的低级烷基、卤素、未取代的低级烷氧基、用一个或一个以上卤素所取代的低级烷基、用一个或一个以上卤素所取代的低级烷氧基、硝基、二甲基氨基及未取代的苯基构成的基群中单独所选择的一个或一个以上基任意取代的苯基、吲哚、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并呋喃、咔唑、吡啶、芴、喹啉、萘、色酮、四氢苯并噻唑(thiazepine)、二苄基氨基、苄基(萘甲基)氨基、苄基(吡啶甲基)氨基、噻吩(苄基)氨基、呋喃甲基(苄基)氨基或N-烷基一吡咯甲基(苄基)氨基；Ar6为可以用由未取代的低级烷基、卤素、未取代的低级烷氧基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷基、用一个或一个以上卤素取代的低级烷氧基、羟基及卤素或甲基所取代的苄氧基构成的基群中单独所选择的一个或一个以上基任意取代的噻吩、呋喃、吡咯、...
【专利技术属性】
技术研发人员：酒井辉行，高见敦也，铃木里佳，
申请(专利权)人：麒麟麦酒株式会社，NPS药物有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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