用于抑制细胞增殖的取代的双吲哚基马来酰亚胺制造技术

＊＊＊ 式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１’］各自为烷基、芳基、烯基或炔基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２’］各自为氢或烷基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］每个独立为（ａ）、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［１０］、ＣＨＯ、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［１３］）↓［２］、氢、卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、芳烷氧基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，其条件是Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］的至少一个是氰基、（ａ）、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［１０］、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＣＨＯ或ＣＯＮ（Ｒ↑［１３］）↓［２］；Ｒ↑［８］为烷基、芳烷基或芳基；Ｒ↑［９］为烷基、芳烷基或芳基；Ｒ↑［１０］为氢、烷基、芳烷基或芳基；Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；Ｒ↑［１３］为氢、烷基、芳基或芳烷基；Ｘ和Ｙ之一表示Ｏ，另一个表示Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）或（Ｈ，Ｈ）；以及其药学上可接受的前药、或式Ⅰ的酸性化合物与碱或式Ⅰ的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。该式（Ⅰ）化合物是抗增殖剂，可用于治疗癌症。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及取代的吡咯。更具体地说，本专利技术涉及下式的取代的吡咯 其中R1和R1’各自为烷基、芳基、链烯基或炔基；R2和R2’各自为氢或烷基；R4、R5、R6和R7每个独立为 、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、氢、卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、芳烷氧基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，其条件是R4、R5、R6或R7的至少一个是氰基、 、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2；R8为烷基、芳烷基或芳基；R9为烷基、芳烷基或芳基；R10为氢、烷基、芳烷基或芳基；R11和R12各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；R13为氢、烷基、芳基或芳烷基；以及X和Y之一表示O，另一个表示O、S、(H,OH)或(H,H)；及其药学上可接受的前药，或者式Ⅰ的酸性化合物与碱、或式Ⅰ的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐是抗增殖剂，可用于治疗或控制癌症，特别是用于治疗或控制实体瘤。本专利技术化合物尤其可用于治疗或控制乳房肿瘤和结肠肿瘤。这里所用的“烷基”一词，在单独或结合使用时均指最多含有10个碳原子、优选最多含有5个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和戊基，该烃基是未取代的，或者被一个或多个取代基取代，取代基选自由羟基、烷氧基、氨基、卤素、硫代烷基、氰基、羧基或羧酸衍生物、或烷基亚磺酰基组成的组。术语“烷氧基”所表示的基团中烷基部分是如上定义的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基等等。卤代烷基可以携带一个或多个卤原子，这样的基团的实例是氯甲基和三氟甲基。单独或结合使用时的术语“酰基”指来自最多含有10个碳原子、优选最多含有5个碳原子的未取代或取代的链烷酸的基团，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、氨基乙酰基或2-氨基-丙酰基等等，或者是来自未取代或取代的芳族羧酸的基团，例如苯甲酰基。链烷酸上的取代基实例包括下列之一或多个羟基、烷氧基、氨基、卤素、硫代烷基、氰基、羧基、羧酸衍生物或烷基亚磺酰等等。芳族羧酸上的取代基实例包括下列之一或多个卤素、烷基、羟基、苯甲氧基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、氰基等等。单独或结合使用时的术语“芳基”指未取代的苯基或携带一个或多个、优选一至三个取代基的苯基，取代基实例为卤素、烷基、羟基、苯甲氧基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基和氰基。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“羧酸衍生物”指酯、酰胺、氰基、酰氯等等。术语“链烯基”指具有至少一条双键的2至5个碳原子(优选3至5个碳原子)的直链或支链烃基。术语“炔基”指具有至少一条叁键的2至5个碳原子(优选3至5个碳原子)的直链或支链烃基。这里所用的“药学上可接受的前药”指一种在生理学条件下或通过溶剂分解作用可以转化为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的化合物。在上式Ⅰ中，R1和R1’优选为烷基。在一个特别优选的实施方式中，R1和R1’优选为甲基。优选地，R4、R5、R6和R7之一为氰基、 、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2，其他为氢。在一个特别优选的实施方式中，R6为氰基、 、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2,R4、R5和R7为氢。特别优选的式Ⅰ化合物是，其中R1为甲基，R2为氢，R1’为甲基，R2’为氢，R4、R5、R7为氢，R6为氰基、 、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CON(R13)2或CHO。在特别优选的化合物中，R1为甲基，R2为氢，R1’为甲基，R2’为氢，R4、R5、R7为氢，R6为氰基、 、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CON(R13)2和CHO，其中R8和R9为烷基、优选为甲基，R10为烷基、优选为甲基、或氢，R11、R12和R13为氢。其中X和Y都表示O的式Ⅰ化合物是按照下列流程Ⅰ进行制备的。原文P4流程Ⅰ 其中R1、R1’、R2、R2’、R4、R5、R6和R7是如上定义的；其条件是若任一个R1、R1’、R2、R2’、R4、R5、R6或R7是与酰氯反应的取代基，例如若任一个R1、R1’、R2、R2’、R4、R5、R6或R7是羟基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基或氨基烷基，则这样的取代基被一种惯用的保护基团保护起来。如流程Ⅰ所述，式Ⅱ化合物是一种已知的化合物或者是按照已知方法制备的化合物，按照常规方法，使式Ⅱ化合物与草酰氯反应，反适宜在一种惰性有机溶剂中进行，例如卤代脂肪烃，反应温度为约0℃至溶剂的回流温度，反应生成相应的式Ⅲ化合物。在约0至25℃的温度下，在二氯甲烷等一种溶剂中，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物和三乙胺反应，该式Ⅳ化合物是一种已知的化合物或者是按照已知方法制备的化合物，然后在约25℃的温度下，在甲苯等一种溶剂中，用对甲苯磺酸处理，得到相应的式Ⅰa化合物。如果在式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物的反应过程中使用了一种保护基团，此时用已知方法除去之。用一种复合金属氢化物还原其中X和Y都表示O的式Ⅰ(即式Ⅰa化合物，藉此制备其中X和Y之一表示O、另一个表示(H,OH)的式Ⅰ化合物。该还原反应可以用一种已知方式进行，包括按照已知方法在还原前保护吲哚环上的取代基，还原后去保护。氢化锂铝等一种碱金属铝的氢化物优选用作复合金属氢化物，不过也能使用其他氢化物，例如氢化二异丁基铝和二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸钠。适合在其中进行该还原反应的惰性有机溶剂包括脂肪族醚和环醚，例如二乙醚或四氢呋喃(THF)，还包括烃类，例如己烷、苯和甲苯。该还原反应宜在室温下进行。催化氢化其中X和Y之一表示O、另一个表示(H,OH)的式Ⅰ化合物，藉此可制备其中X和Y之一表示O、另一个表示(H,H)的式Ⅰ化合物。在进行催化氢化反应时可以采用常规方法，包括按照已知方法保护和去保护吲哚环上的取代基。因此该催化氢化反应可以在钯或铂催化剂等一种贵金属催化剂(例如钯/碳(Pd/C)催化剂)和链烷醇等一种惰性有机溶剂(例如甲醇或乙醇)的存在下进行。该催化氢化反应适宜在约室温下和大气压下进行。使其中X和Y都表示O的式Ⅰ化合物与一种硫化剂反应，藉此制备其中X和Y之一表示O、另一个表示S的式Ⅰ化合物。进行硫化反应可以采用常规方法，包括硫化反应前取代基的保护和硫化反应后的去保护，这对本领域的技术人员来说是已知的。在进行该硫化反应时宜使用五硫化磷、Lawesson试剂(2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,2-二硫代-1,3,2,4-dithiaphosphetane《比利时化学会通报》87(1978)229-238)或Davy试剂(2,4-双(甲硫基)-1,3,2,4-dithiadiphosphetane《硫快报》1983,1,167)。该反应宜在诸如脂肪醚或环醚(例如二甲氧基乙烷)、或芳族烃等一种惰性有机溶剂中进行，该芳族烃可以是卤代的(例如苯、甲苯或氯苯)，并且宜在高温下进行，尤其是在反应混合物的回流温度下。如果需要的话，可以用一种碱将式Ⅰ的酸性化合物转化为药学上可接受的盐，或者可以用一种酸将式Ⅰ的碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１’］各自为烷基、芳基、链烯基或炔基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２’］各自为氢或烷基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］每个独立为ＣＨ↓［２］Ｏ＊Ｒ↑［８］、ＣＯ↓［２］ Ｒ↑［９］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［１０］、ＣＨＯ、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［１３］）↓［２］、氢、卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、芳烷氧基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰，其条件是Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］的至少一个是氰基、ＣＨ↓［２］Ｏ＊Ｒ↑［８］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［１０］、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＣＨＯ或ＣＯＮ（Ｒ↑［１３］）↓［２］；Ｒ↑［８］为烷基、芳烷基或芳基；Ｒ↑［９］为烷基、芳烷基或芳基；Ｒ↑［１０］为氢、烷基、芳烷基或芳基；Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；Ｒ↑［１３］为氢、烷基、芳基或芳烷基；Ｘ 和Ｙ之一表示Ｏ，另一个表示Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）或（Ｈ，Ｈ）；以及其药学上可接受的前体药物，或者式Ⅰ的酸性化合物与碱、或式Ⅰ的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
US 1996-7-29 60/022,0791．一种下式化合物其中R1和R1’各自为烷基、芳基、链烯基或炔基；R2和R2’各自为氢或烷基；R4、R5、R6和R7每个独立为、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、氢、卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、芳烷氧基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰，其条件是R4、R5、R6或R7的至少一个是氰基、、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2；R8为烷基、芳烷基或芳基；R9为烷基、芳烷基或芳基；R10为氢、烷基、芳烷基或芳基；R11和R12各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；R13为氢、烷基、芳基或芳烷基；X和Y之一表示O，另一个表示O、S、(H,OH)或(H,H)；以及其药学上可接受的前体药物，或者式Ⅰ的酸性化合物与碱、或式Ⅰ的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。2．权利要求1的化合物，其中R1为烷基。3．权利要求2的化合物，其中R1为甲基。4．权利要求1的化合物，其中R2为氢。5．权利要求1的化合物，其中R1’为烷基，R2’为氢。6．权利要求5的化合物，其中R1’为甲基。7．权利要求1的化合物，其中R4、R5、R6和R7之一为氰基、、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2，其余为氢。8．权利要求7的化合物，其中R6为氰基、、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2,R4、R5和R7为氢。9．权利要求8的化合物，其中R8为烷基，R9为烷基，R10为氢或烷基，R11、R12和R13为氢。10．权利要求8的化合物，其中R6为氰基、、CO2R9、CH2OR10或CON(R13)2。11．权利要求10的化合物，其中R8为烷基，R9为烷基，R10为氢或烷基，R13为氢。12．权利要求11的化合物，其中R8为甲基，R9为甲基，R10为氢或甲基。13．权利要求1的化合物，其中R1为烷基，R2为氢，R1’为烷基，R2’为氢，R4、R5、R7为氢，R6为氰基、、CO2R9、CH2O...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐娜M赫因，丹尼斯D基思，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]