用于抑制细胞增殖的取代的双吲哚基马来酰亚胺制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１’］各自为烷基、芳基、烯基或炔基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２’］各自为氢、烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、一烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷硫基或烷基亚磺酰基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［４’］、Ｒ↑［５’］、Ｒ↑［６’］和Ｒ↑［７’］每个独立为氢、式（Ⅱ）、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［１０］、ＣＨＯ、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［１３］）↓［２］、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯，其条件是Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］至少之一以及Ｒ↑［４’］、Ｒ↑［５’］、Ｒ↑［６’］和Ｒ↑［７’］至少之一不是氢，其条件是若Ｒ↑［６］为甲氧基，则Ｒ↑［５或Ｒ↑［５’］不是甲氧基，Ｒ↑［８］为烷基或芳基；Ｒ↑［９］为烷基或芳基；Ｒ↑［１０］为氢、烷基或芳基；Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；Ｒ↑［１３］为氢、烷基、芳基或芳烷基；Ｘ和Ｙ之一表示Ｏ，另一个表示Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）或（Ｈ，Ｈ）；以及其药学上可接受的前药，或者式Ⅰ的酸性化合物与碱、或式Ⅰ的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。该化合物是抗增殖剂，可用于治疗癌症。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及取代的吡咯。更具体地说，本专利技术涉及下式的取代的吡咯 其中R1和R1’各自为烷基、芳基、链烯基或炔基；R2和R2’各自为氢或烷基；R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’和R7’每个独立为 CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、芳烷氧基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯，其条件是R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、R6’和R7’至少之一不是氢；R8为烷基或芳基；R9为烷基或芳基；R10为氢、烷基或芳基；R11和R12各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；R13为氢、烷基、芳基或芳烷基；X和Y之一表示O，另一个表示O、S、(H,OH)或(H,H)；其条件是若R6为甲氧基，则R5或R5’不是甲氧基，以及其药学上可接受的前药，或者式Ⅰ的酸性化合物与碱、或式Ⅰ的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。本专利技术化合物是抗增殖剂，可用于治疗或控制癌症，特别是用于治疗或控制实体瘤。本专利技术化合物尤其可用于治疗或控制乳房肿瘤。这里所用的“烷基”一词，在单独或结合使用时均指最多含有10个碳原子、优选最多含有5个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和戊基，该烷基是未取代的，或者被一个或多个取代基取代，取代基选自由羟基、烷氧基、氨基、卤素、硫代烷基或烷基亚磺酰组成的组。术语“烷氧基”所表示的基团中烷基部分是如上定义的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基等等。卤代烷基可以携带一个或多个卤原子，这样的基团的实例是氯甲基和三氟甲基。单独或结合使用的术语“酰基”指来自最多含有10个碳原子、优选最多含有5个碳原子的链烷酸的基团，例如乙酰基、丙酰基或丁酰基，或者是来自芳族羧酸的基团，例如苯甲酰基。链烷酸上的取代基实例包括下列之一个或多个羟基、烷氧基、氨基、卤素、硫代烷基、羧基、羧酸衍生物或烷基亚磺酰基等等。芳族羧酸上的取代基实例包括下列之一个或多个卤素、烷基、羟基、苯甲氧基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、氰基等等。单独或结合使用的术语“芳基”指未取代的苯基或携带一个或多个、优选一至三个取代基的苯基，取代基实例为卤素、烷基、羟基、苯甲氧基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基和氰基。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。单独或结合使用的术语“氨基”指未取代的胺或被一个或多个取代基取代的胺，取代基选自烷基、芳基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。术语“链烯基”指具有至少一条双键的2至5个碳原子的直链或支链烃基。优选3至5个碳原子的烯基。术语“炔基”指具有至少一条叁键的2至5个碳原子的直链或支链烃基。优选3至5个碳原子的炔基。术语“氨基保护基团”指任意惯用的氨基保护基团，例如烷基、优选为甲基，取代的烷基、优选为三苯甲基和三烷基甲硅烷基乙基，酰基等等。这里所使用的术语“药学上可接受的前药”指一种在生理学条件下或通过溶剂分解作用可以转化为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的化合物。在上式Ⅰ中，R1和R1’优选为烷基。在一个特别优选的实施方式中，R1和R1’为甲基。优选地，R2和R2’为氢。R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’至少之一优选为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、 、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基。在一个优选的实施方式中，R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一为氰基、 、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2。在一个特别优选的实施方式中，R4、R5、R6和R7之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、 、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基，其余为氢。在一个尤其优选的实施方式中，R6和R6’各自为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、 、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、烷硫基、芳烷氧基、CHO或CON(R13)2,R4、R5、R7和R4’、R5’和R7’为氢。优选地，R8和R9各自为烷基，特别优选为甲基，R10为氢或烷基，优选为甲基，R11和R12为氢或烷基，R13为氢或烷基。特别优选的式Ⅰ化合物是，其中R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’至少之一为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、 、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基；R8和R9为烷基；R10为烷基；R11和R12为烷基；R13为烷基。在一个特别优选的实施方式中，R1和R1’为甲基；R2和R2’为氢；R4、R5、R6和R7之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、 、CO2R9、CH2OR10、烷硫基、芳烷氧基、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2，其余为氢；R8和R9为甲基；R10为甲基；R11和R12为甲基；R13为甲基。在另一个优选的实施方式中，R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R4、R5、R6和R7至少之一为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。在一个特别优选的实施方式中，R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R6为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R4’、R5’和R6’至少之一为 、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯。在更优选的实施方式中，R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R6为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R6’为 、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯；优选地，R6’为烷氧基、卤素、氰基、烷硫基、烷基、硝基或酰氨基。其中X和Y都表示O的式Ⅰ化合物是按照下列流程1-3进行制备的。流程1 其中R1、R2、R4、R5、R6和R7是如上定义的；其条件是若任意的R1-R7是与酰氯反应的取代基，例如若任意的R1-R7是羟基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基或氨基烷基，则这样的取代基被一种惯用的保护基团保护起来。如流程1所述，式Ⅱ化合物是一种已知的化合物或者是按照已知方法制备的化合物，它是在约0℃至约25℃的温度下，在N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等一种惰性溶剂中，使式Ⅱ化合物与NaH和CH3I反应，生成相应的式Ⅲ化合物。在0℃至25℃的温度下，在二乙醚(Et2O)或二氯甲烷(CH2Cl2)等一种溶剂中，使式Ⅲ化合物与草酰氯反应，生成相应的式Ⅳ化合物。流程本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１’］各自为烷基、芳基、链烯基或炔基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２’］各自为氢或烷基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［４’］、Ｒ↑［５’］、Ｒ↑［６’］和Ｒ↑［ ７’］每个独立为ＣＨ↓［２］Ｏ＊Ｒ↑［８］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［１０］、ＣＨＯ、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［１３］）↓［２］、卤素、氰基、芳基、芳烷氧基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯，其条件是Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］至少之一以及Ｒ↑［４’］、Ｒ↑［５’］、Ｒ↑［６’］和Ｒ↑［７’］至少之一不是氢，其条件是若Ｒ↑［６］为甲氧基，则Ｒ↑［５］或Ｒ↑［５’］不是甲氧基，Ｒ↑［８］为烷基或芳基；Ｒ↑［９］为烷基或芳基；Ｒ↑［１０］为氢、烷基或芳基；Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰 基；Ｒ↑［１３］为氢、烷基、芳基或芳烷基；Ｘ和Ｙ之一表示Ｏ，另一个表示Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）或（Ｈ，Ｈ）；以及其药学上可接受的前药，或者式Ⅰ的酸性化合物与碱、或式Ⅰ的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
US 1996-7-29 60/022,078;US 1997-6-3 60/048,4961．一种下式化合物其中R1和R1’各自为烷基、芳基、链烯基或炔基；R2和R2’各自为氢或烷基；R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’和R7’每个独立为CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、芳烷氧基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯，其条件是R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、R6’和R7’至少之一不是氢，其条件是若R6为甲氧基，则R5或r5’不是甲氧基，R8为烷基或芳基；R9为烷基或芳基；R10为氢、烷基或芳基；R11和R12各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；R13为氢、烷基、芳基或芳烷基；X和Y之一表示O，另一个表示O、S、(H,OH)或(H,H)；以及其药学上可接受的前药，或者式Ⅰ的酸性化合物与碱、或式Ⅰ的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。2．权利要求1的化合物，其中R1和R1’各自为烷基。3．权利要求2的化合物，其中R1和R1’为甲基。4．权利要求1的化合物，其中R2和R2’每个均为氢。5．权利要求1的化合物，其中R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、R6’和R7’至少之一各自为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基。6．权利要求5的化合物，其中R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、r6’和R7’至少之一为氰基、、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2。7．权利要求5的化合物，其中R4、R5、R6和R7之一以及R4’、R5’、R6’和R7’之一为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、烷硫基、芳烷氧基或CON(R13)2，其余为氢。8．权利要求5的化合物，其中R1和R1’为烷基，R2和R2’为氢。9．权利要求7的化合物，其中R8为烷基，R9烷基，R10为氢或烷基，R11为烷基，R12为烷基，R13为烷基。10．权利要求6的化合物，其中R1和R1’为烷基，R2和R2’为氢。11．权利要求9的化合物，其中R10为烷基。12．权利要求9的化合物，其中R6和R6’为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、烷硫基、芳烷氧基、CHO或CON(R13)2，R4、R5、R7、R4’、R5’和R7’为氢。13．权利要求8的化合物，其中R6和R6’为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、烷硫基、芳烷氧基、CHO或CON(R13)2，R4、R5、R7、R4’、R5’和R7’为氢。14．权利要求2的化合物，其中R2和R2’每个均为氢，至少R4、R5、R6和R7之一为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。15．权利要求14的化合物，其中R6为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，R4’、R5’和R6’至少之一为、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯。16．权利要求15的化合物，其中R6为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，R6’为、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物...

【专利技术属性】
技术研发人员：厄瓦什H德欣格拉，唐娜M赫因，丹尼斯D基思，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]