减少微颗粒中残留有机溶剂的方法和所述微颗粒在制备药物中的用途技术

本发明专利技术提供了一种可生物降解生物相容微颗粒的制备方法，该方法包括：将含有包含了活性成分（例如药物或诊断剂）和有机溶剂的可生物降解生物相容的聚合物基质的微颗粒与水性溶系统混合，这样使微颗粒中的所述有机溶剂的含量减少到该微颗粒重量的２％或更少，所速溶剂系统至少满足（ａ）、（ｂ）一个条件：（ａ）与所述微颗粒接触的至少一部分时间内处于高的温度（例如从２５℃到４０℃），（ｂ）含有水和与水混溶的溶解所述有机溶剂的溶剂；并将该微颗粒从水性溶剂系中分离出来。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有更好的保存稳定性的微颗粒以及该微颗粒的制造方法。更具体的说，本专利技术涉及含有改善了保存期的控释微颗粒的药物组合物，该微颗粒含有用聚合物基质包囊的活性成分，并涉及形成该微颗粒的方法。化合物可以通过多种已知方法以微颗粒(例如，颗粒的平均大小在毫微米到毫米范围内，具体的说是1到500μm，特别是25到180μm)的形式包囊。用可与生物相容的、生物可降解的囊壁形成材料(例如聚合物)包囊生物活性或药物活性成分从而提供缓释或延迟释放的药物或其它活性成分是非常有利的。在这些方法中，使用已知的混合技术在含有囊壁形成材料的溶剂中将被包囊的材料(药物或其它活性成分)充分溶解、分散或乳化。然后从微颗粒中回收溶剂，从而得到微颗粒产品。在已知的微囊化过程中经常使用的溶剂是卤代烃，特别是氯仿或二氯甲烷，它可以作为活性成分及包囊用聚合物的共同溶剂。但是，由于卤代烃的毒性以及可能的致癌活性，在最后产品中残留的少量但可检出的卤代烃是很不利的。在WO-95/13799中公开了一种含有可生物降解、生物相容的聚合物粘合剂和生物活性成分的可生物降解、生物相容的微颗粒的制造过程，其中使用不含有卤代烃的至少两种基本上无毒的溶剂的混合物溶解活性成分及聚合物。将这种混合溶剂分散于水溶液中形成乳剂，然后加到优选包含混合溶剂中的至少一种溶剂的水性萃取介质，这样每种溶剂的萃取率是可控制的，从而形成包含生物活性成分的可以生物降解、生物相容的微颗粒。在WO95/13814中也公开了使用苯甲醇及乙酸乙酯溶媒系统制造包封了利哌酮的微颗粒。但是发现这种微颗粒产品在储存时降解。因此需要一种能降低降解率的方法，从而延长产品的保存期以及提高其商品化的可能性。目前我们惊奇的发现通过减少残留的制造用溶剂可以降低产品的降解率。我们认为所发生的降解过程至少部分是由聚合物基料水解造成的，并且水解速率直接受残留的制造用溶剂量(例如苯甲醇)的影响。通过减少微颗粒中残留溶剂的量可降低降解速率，从而延长保存期。因而，本专利技术的目的之一是提供一种可生物降解、生物相容的微颗粒的制造方法，该方法包括将含有可生物降解、生物相容聚合物基质(该聚合物基质包含活性剂(药物的或诊断的)以及有机溶媒)的微颗粒和水性溶剂体系混合，使得所述有机溶剂在所述微颗粒中的含量减少到该微颗粒重量的2％或以下，所述溶剂系统至少满足(a)、(b)一个条件，(a)在与该微颗粒接触的至少一部分时间内处于高的温度(例如从25到40℃)，和(b)含有水和溶解所述的有机溶剂的与与水可混溶的溶剂；并从水性溶剂系统中回收该微颗粒。在本专利技术的制备过程中，最初在颗粒中有机溶剂的含量一般高于3.5％，更普遍的是高于颗粒总重量的4.0％。有利的是，本专利技术的方法会将该含量减少到2％以下的，优选1.5％以下，低于1％最好。该有机溶剂优选包含至少有5个碳的疏水基团，例如芳基(如萘基或更优选苯基)。在微颗粒中存在的有机溶剂是在颗粒形成过程产生的，该颗粒由形成基料的聚合物材料的有机溶剂或混合溶剂或含有有机溶剂的混合物的溶液产生的。该有机溶剂优选非卤代溶剂，最好是至少部分与水混溶的溶剂，象醇(例如苯甲醇)、直链的或环状的醚，酮或酯(例如乙酸乙酯)。该有机溶剂是一种混合溶剂时，在该混合溶剂中的任何其它溶剂优选非卤代溶剂，最好是至少部分与水混溶的溶剂，象醇(例如C1-4链烷醇如乙醇)、直链或环状的醚、酮或酯。在水性溶剂系统(即洗涤液)中所使用的与水混溶的溶剂同样优选非卤代溶剂，最好是至少部分与水混溶的溶剂，象醇(例如C1-4链烷醇如乙醇)、直链或环状的醚，酮或酯。与水性溶剂系统的接触可在一个或多个阶段起作用，例如单次接触或多次洗涤，可以有不同构成的水性溶剂系统。优选地，接触时间总共为10分钟到数小时，例如1到48小时。当然，形成基料的聚合物材料在使用的水性溶剂系统中有非常有限的溶解度，使得在接触过程中颗粒不会完全溶于该溶剂系统。特别优选地，本专利技术的方法中使用的颗粒是通过产生一个双相液体系统而制得的，其中第一种不连续的液相存在于第二种连续的液相中。第一液相含有溶解在第一溶剂系统中的形成基料的聚合物，在该溶剂系统中溶解或分散有活性成分。第一溶剂系统包含有机溶剂，可以而且最好是同时含有一种或多种共溶剂，该多种溶剂最好是醇、醚、酯或酮而且最好不含有任何卤代的溶剂。优选第一溶剂系统中的一种溶剂具有亲水基，例如苯基等芳基；最好是苯甲醇。优选在第一溶剂系统中存在有较高水溶性的第二种溶剂，如乙酸乙酯。第二种液相优选含有一种或多种溶剂，如水，优选的是在其中溶解的聚合物少于在第一种溶剂系统中溶解的，但第一种溶剂系统的溶剂至少可以部分溶解于其中，从而可以通过溶剂从第一液相向第二液相中扩散而形成颗粒。第二液相中优选包含亲水胶或表面活性剂。本专利技术的方法可以使用预先形成的颗粒而实施，或更优选地，本专利技术的方法还可以包含颗粒的制造，该颗粒方便地使用含有上述作为溶剂或共溶剂的有机溶剂和形成基料的聚合物及活性成分的液相来生产。然后，例如可以通过喷雾干燥形成颗粒，更优选的是，使用第二种液相(例如水相)形成乳剂而制得，如上所述该乳剂具有第一种不连续的液相和第二种连续的液相。本专利技术的目的还在于提供一种含有微颗粒的颗粒物质，该微颗粒由包含活性成分和有机溶剂的可生物降解生物相容的聚合物基料构成，该有机溶剂以所述微颗粒总重量的2％或以下存在于所述微颗粒中。另一方面，本专利技术还提供一种含有微颗粒的颗粒物质，该微颗粒由含有活性成分的可生物降解生物相容的聚合物基料构成，该微颗粒按本专利技术所述的方法来制备。再一方面，本专利技术还提供一种含有本专利技术微颗粒及至少一种可药用的载体或赋形剂的药物组合物。从另一方面来看，本专利技术还提供本专利技术的方法制备的颗粒在制备诊断和治疗方法中使用的药物中的应用。从另一方面来看，本专利技术还在于提供一种治疗人体或非人动物体(例如哺乳动物)的方法，该方法包括给予所述人体或非人动物体本专利技术的组合物。本专利技术还提供一种改进的制备微颗粒形式的药物组合物的方法，该微颗粒被设计成能在长的时间内控制释放有效量的药物，这样该组合物的保存期增长。按本专利技术的方法制备的微颗粒使得具有实际意义的保存期可延长到约两年或更长。本专利技术还涉及一种新的组合物本身，它包含至少一种活性成分、至少一种可生物降解生物相容的包囊用粘合剂以及重量低于2％的残留溶剂，该残留溶剂是由制造微颗粒过程中使用的溶剂所产生的。在优选实施方案中，本专利技术的方法包括A)制备第一相，该相包括(1)可生物降解生物相容的包囊用聚合物粘合剂，和(2)溶解或分散于第一种溶剂中的，具有有限的水溶解度的活性成分；B)制备水性的第二相；C)在混合器的影响下将所述第一相与所述第二相混合形成乳剂，其中所述第一相是不连续的，而所述第二相是连续的；D)从所述连续的第二相中分离所述不连续的第一相；E)使用下列溶剂洗涤所述不连续的第一相(1)温度范围从约25℃到约40℃之间的水，或(2)含有水及溶解在所述第一相中残留的第一种溶剂的第二种溶剂的水性溶液，从而将残留的第一种溶剂减少到微颗粒重量的约2％以下。上述过程更优选的是在步骤C)和D)中再加入一个骤冷步骤。该水性第二相可以是亲水胶体或表面活性剂的水溶液。该水性第二相可以是水。在另一优选实施方案中，本专利技术的方法包括制备第一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备可生物降解生物相容的微颗粒的方法，该方法包括：将含有包含了活性成分和有机溶剂的可生物降解生物相容的聚合物材料微颗粒与水性溶剂系统混合，这样使该微颗粒中所述有机溶剂的浓度减少到该微颗粒重量的２％或更少，该溶剂系统至少满足（ａ）、（ｂ）一个条件：（ａ）与所述微颗粒接触的至少一部分时间内处于高的温度，（ｂ）含有水和与水混溶的溶解所述有机溶剂的溶剂；并将该微颗粒从水性溶剂系统中分离出来。

【技术特征摘要】
US 1996-5-7 60/041,5511．制备可生物降解生物相容的微颗粒的方法，该方法包括将含有包含了活性成分和有机溶剂的可生物降解生物相容的聚合物材料微颗粒与水性溶剂系统混合，这样使该微颗粒中所述有机溶剂的浓度减少到该微颗粒重量的2％或更少，该溶剂系统至少满足(a)、(b)一个条件(a)与所述微颗粒接触的至少一部分时间内处于高的温度，(b)含有水和与水混溶的溶解所述有机溶剂的溶剂；并将该微颗粒从水性溶剂系统中分离出来。2．如权利要求1所述的制备可生物降解生物相容的微颗粒的方法，包括A)制备第一相，该相包括(1)可生物降解生物相容的包囊用聚合物粘合剂，和(2)溶解或分散于第一相中的，具有有限水溶性的活性成分；B)制备水性的第二相；C)在混合器的影响下将所述第一相与所述第二相混合形成乳剂，其中所述第一相是不连续的，而所述第二相是连续的；D)从所述连续的第二相中分离不连续的第一相；E)使用下列溶剂洗涤所述不连续的第一相(1)温度范围从25℃到40℃之间的水，或(2)含有水及溶解在所述第一相中残留的第一种溶剂的第二种溶剂的水性溶液，从而将残留的第一种溶剂减少到微颗粒重量的约2％以下。3．如权利要求2所述的方法，还包括在步骤C)和D)中间的一个骤冷步骤。4．如权利要求1所述的制备可生物降解生物相容的微颗粒的方法，包括A)制备第一相，所述第一相含有活性成分、可生物降解生物相容的聚合物和第一种溶剂；B)制备第二相，该相与所述第一相是基本不相混溶的；C)使所述第一相在第一种流速下流过静态混合器；D)使所述第二相在第二种流速下流过静态混合器，使得所述第一相和第二相同时流过静态混合器，从而形成含有所述活性成分的微颗粒；E)分离所述微颗粒；F)用水在升高的温度下洗涤所述微颗粒，或者用含有水及第二种溶解在所述微颗粒中残留的第一种溶剂的溶剂的水性溶液洗涤所述微颗粒，从而使得残留的第一种溶剂减少到微颗粒重量的约2％以下。5．如权利要求2至4的任意一方法，其中所述第一种溶剂是至少两种可混溶的有机溶剂的溶剂混合物，所述第二相包括水和可有可无的亲水胶体或表面活性剂。6．如权利要求5所述的方法，其中所述有机溶剂的一种是酯而另一种是苯甲醇。7．如权利要求5和6任意一项的方法，其中所述混合溶剂包括乙酸乙酯和苯甲醇，所述第二...

【专利技术属性】
技术研发人员：ME里克，JM拉姆斯塔克，DH勒维斯，JL梅森斯，
申请(专利权)人：阿尔克迈斯控制医疗第二公司，詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]