新颖的乙酰胺衍生物和蛋白酶抑制剂制造技术

下述化学式（Ⅰ）表示的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［０］是苯基，在其环上被一个或多个选自下文定义的基团Ａ的取代基所取代（基团Ａ表示卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基或卤代低级烷基）； Ｒ↑［１］是（ｉ）芳基，（ｉｉ）杂芳基或（ｉｉｉ）Ｃ↓［１－６］直链的、支链的或环状的烷基基团，所述基团可独立地具有一个或多个选自关于基团Ａ所定义的取代基；或者Ｒ↑［１］是在上述基团（ｉ）－（ｉｉｉ）上独立地具有一个或多个选自基团Ｂ所定义的取代基，基团Ｂ由下述基团组成：ＯＲ↓［ａ］、ＣＯＯＲ↓［ａ］、ＣＯＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］、ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］、ＮＲ↓［ｂ］ＣＨＯ、ＮＲ↓［ｂ］ＣＯＲ↓［ａ］、ＳＯ↓［２］ＯＲ↓［ａ］、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ａ］、ＣＯＮＲ↓［ｂ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ａ］和Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↓［ａ］）↓［２］（其中Ｒ↓［ａ］至Ｒ↓［ｃ］各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基；或者Ｒ↓［ａ］至Ｒ↓［ｃ］各自独立地是芳基（１－７Ｃ）烷基、杂芳基（１－７Ｃ）烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基环可有一个或多个，通常是１－３个选自上述基团Ａ的取代基。取代的低级烷基具有１－３个碳原子或有选自卤素、硝基和羟基的基团作为取代基；或者Ｒ↑［１］可以在基团（ｉ）－（ｉｉｉ）上具有一个或多个下述定义环状基团Ｇ作为取代基（环状基团Ｇ表示含有１－３个氧或氮原子的５－或６－元环，并且可含有取代基团）； Ｒ↑［２］表示（１－８Ｃ）烷基、芳基（１－７Ｃ）烷基、杂芳基（１－７Ｃ）烷基和芳基；或Ｒ↑［２］表示上述定义的基团Ｂ或含有基团Ｂ作为取代基的（１－８Ｃ）烷基；或含有上述定义的环状基团Ｇ作为取代基的（１－８Ｃ）烷基； Ｒ↑［３］是氢；或Ｒ↑［３］是作为酰基基团的（ｉ）Ｄ（ＣＨ↓［２］）↓［０－３］·ＣＯ，（ｉｉ）Ｄ·ＣＯ·Ｅ·ＣＯ，或（ｉｉｉ）Ｄ·ＳＯ↓［２］·Ｅ·ＣＯ；或Ｒ↑［３］是作为磺酰基基团的Ｄ（ＣＨ↓［２］）↓［０－３］·ＳＯ↓［２］或Ｄ·ＣＯ·Ｅ·ＳＯ↓［２］（其中基团Ｄ表示氢，１－６Ｃ直链的、支链的或环状的烷基基团，芳基基团，卤代低级烷基，卤代低级烷氧基，氨基，低级烷氧氨基，卤代低级烷氨基，Ｒ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］Ｎ，Ｒ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］Ｎ·Ｏ，Ｒ↓［ａ］Ｏ，Ｒ↓［ａ］，Ｒ↓［ａ］ＯＣＯ，Ｒ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］ＮＣＯ，Ｒ↓［ａ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［ｂ］，Ｒ↓［ａ］Ｓ和上文定义的基团Ｇ；和基团Ｅ表示具有１至６个碳原子的二价连接基团）；或Ｒ↑［３］是Ｒ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］Ｎ·ＣＯ表示的脲基；或Ｒ↑［３］是Ｒ↓［ｂ］…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新颖的乙酰胺衍生物和蛋白酶抑制剂的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及新颖的，具有取代的杂环基团和相邻的二羰基结构的乙酰胺衍生物，例如1-嘧啶基乙酰胺化合物、1-吡嗪基乙酰胺化合物、1-三嗪基乙酰胺化合物等，本专利技术还涉及胰凝乳蛋白酶类蛋白酶的抑制剂，特别是胃促胰酶的抑制剂。本专利技术化合物可用作与胰凝乳蛋白酶类蛋白酶有关的疾病的预防和治疗剂。例如，通常认为胰凝乳蛋白酶类蛋白酶直接或间接地引起诸如下述的疾病哮喘、变态反应、感染、风湿病、高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心肥大、伴随着血管生成和动脉粥样硬化的血管损伤、肾炎和肾功能不全等。本专利技术还包括用于合成具有相邻的二羰基结构的杂环酰胺化合物的中间体，制备杂环酰胺化合物的方法，和含有这些杂环酰胺化合物作为活性成分的药物组合物以及它们的使用方法。已经知道，在丝氨酸蛋白酶中胃促胰酶属于胰凝乳蛋白酶类蛋白酶，并且可在肥大细胞的排泄颗粒物中积累的有细胞毒素的蛋白质，受到刺激时释放。最近，Circ.Res.，66，883(1994)中报道说在体内进行血压调节的过程中，胃促胰酶具有将血管紧张素I转化成血管紧张素II的作用。另外，也知道胃促胰酶抑制剂可抑制从肥大细胞中释放组胺(J.Cell.Biochem.，38，291(1988))，和可抑制由嗜酸性细胞中释放出细胞毒素蛋白质(Arch.Biochem.Biophys.，312，67(1994))。这就是说，目前已经知道胃促胰酶不仅涉及细胞毒性，而且还涉及体内各种介质的释放。另外，胃促胰酶的作用根据动物类型的不同而变化，已有报道说尤其是在人或狗和啮齿动物之间其作用有很大的不同(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，364(1987))。作为抑制胃促胰酶的化合物，仅仅抑制作为消化酶的胰凝乳蛋白酶类蛋白酶的抑制剂目前是已知的，并且其抑制作用、对其它酶的抑制选择性、化合物在体内的稳定性、毒性等均不理想，因此，尚未开发成为药物组合物。因而，需要有高安全性的胃促胰酶抑制剂，它可以在低浓度下选择性地抑制胃促胰酶。专利技术详述在此情况下，为了能够解决上述问题本专利技术人进行了广泛的研究以寻找胃促胰酶抑制剂，其结果是完成了本专利技术。本专利技术涉及下述(1)至(30)各项(1)以下述化学式(I)表示的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐 其中R0是苯基，在其环上有一个或多个选自下文定义的基团A的取代基所取代(基团A表示卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基或卤代低级烷基)；R1是(i)芳基，(ii)杂芳基或(iii)C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团，所述基团可独立地具有一个或多个选自关于基团A所定义的取代基；或者R1是在上述基团(i)-(iii)上独立地具有一个或多个选自基团B所定义的取代基，基团B由下述基团组成ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2(其中Ra至Rc各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基；或者Ra至Rc各自独立地是芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基环可有一个或多个，通常是1-3个选自上述基团A的取代基。取代的低级烷基具有1-3个碳原子或有选自卤素、硝基和羟基的基团作为取代基)；或者R1可以在基团(i)-(iii)上具有一个或多个下述定义环状基团G作为取代基(环状基团G表示含有1-3个氧或氮原子的5-或6-元环，并且可含有取代基团)；R2表示(1-8C)烷基、芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基和芳基；或R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的((1-8C)烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的(1-8C)烷基；R3是氢；或R3是作为酰基基团的(i)D(CH2)0-3·CO，(ii)D·CO·E·CO，或(iii)D·SO2·E·CO；或R3是作为磺酰基基团的D(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2(其中基团D表示氢，1-6C直链的、支链的或环状的烷基基团，芳基基团，卤代低级烷基，卤代低级烷氧基，氨基，低级烷氧氨基，卤代低级烷氨基，RbRcN，RbRcN·O，RaO，Ra，RaOCO，RbRcNCO，RaSO2NRb，RaS和上文定义的基团G；和基团E表示具有1至6个碳原子的二价连接基团)；或R3是RbRcNCO表示的脲基；或R3是RbRcN·CS表示的硫脲基；或R3是Ra；X和Y各自独立地表示氮原子或碳原子，并且可被Ra至Rc表示的基团所取代；和Z表示多亚甲基基团，其中多亚甲基基团上的氢原子可分别被Ra和Rb表示的基团所替代。(2)按照上述第(1)项的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，式(I)中R2表示下述基团R2是(1-8C)烷基、芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基和芳基；或R2表示上述定义的基团B(条件是当式(I)中Y是氮原子和X是碳原子时，R2表示的基团不是ORa或NRbRc)，或含有基团B作为取代基的((1-8C)烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的(1-8C)烷基。(3)按照上述第(1)或(2)项的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中环状基团G表示选自下述的基团吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、在其4-位上被低级烷基或芳基低级烷基选择取代的哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉-4-基和吡咯-1-基。(4)按照上述第(1)项的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是苯基，在其环上有1-5个选自基团A的取代基所取代，基团A由下述基团组成卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基或三氟甲基基团；R1是苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团，所述基团可独立地被一个或多个选自上述定义的基团A的取代基所取代；或者R1是在上述苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团上具有一个或多个选自下述定义的基团B所定义的取代基，基团B由下述基团组成ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2(其中Ra至Rc各自独立地是氢和低级烷基；或者Ra至Rc各自独立地是芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基环可有一个或多个选自基团A的取代基)；或者R1是在上述苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团上具有一个或多个下述定义环状基团G作为取代基吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、在其4-位上被低级烷基或芳基低级烷基选择取代的哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉-4-基和吡咯-1-基；R2表示(1-4C)烷基、芳基(1-3C)烷基、杂芳基(1-3C)烷基和芳基；或R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的(1-3C)烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的(1-3C)烷基；R3是氢；或R3是作为酰基基团的(i)D(CH2)0-3·CO，(ii)D·CO·E·CO，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下述化学式(I)表示的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐其中R0是苯基，在其环上被一个或多个选自下文定义的基团A的取代基所取代(基团A表示卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基或卤代低级烷基)；R1是(i)芳基，(ii)杂芳基或(iii)C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团，所述基团可独立地具有一个或多个选自关于基团A所定义的取代基；或者R1是在上述基团(i)-(iii)上独立地具有一个或多个选自基团B所定义的取代基，基团B由下述基团组成ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2(其中Ra至Rc各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基；或者Ra至Rc各自独立地是芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基环可有一个或多个，通常是1-3个选自上述基团A的取代基。取代的低级烷基具有1-3个碳原子或有选自卤素、硝基和羟基的基团作为取代基；或者R1可以在基团(i)-(iii)上具有一个或多个下述定义环状基团G作为取代基(环状基团G表示含有1-3个氧或氮原子的5-或6-元环，并且可含有取代基团)；R2表示(1-8C)烷基、芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基和芳基；或R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的((1-8C)烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的(1-8C)烷基；R3是氢；或R3是作为酰基基团的(i)D(CH2)0-3·CO，(ii)D·CO·E·CO，或(iii)D·SO2·E·CO；或R3是作为磺酰基基团的D(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2(其中基团D表示氢，1-6C直链的、支链的或环状的烷基基团，芳基基团，卤代低级烷基，卤代低级烷氧基，氨基，低级烷氧氨基，卤代低级烷氨基，RbRcN，RbRcN·O，RaO，Ra，RaOCO，RbRcNCO，RaSO2NRb，RaS和上文定义的基团G；和基团E表示具有1至6个碳原子的二价连接基团)；或R3是RbRcN·CO表示的脲基；或R3是RbRcN·CS表示的硫脲基；或R3是Ra；X和Y各自独立地表示氮原子或碳原子，并且可被Ra至Rc表示的基团所取代；和Z表示多亚甲基基团，其中多亚甲基基团上的氢原子可分别被Ra和Rb表示的基团所替代。2.按照权利要求1的通式(I)表示的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中R2表示下述基团R2是(1-8C)烷基、芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基和芳基；或R2表示上述定义的基团B(条件是当式(I)中Y是氮原子和X是碳原子时，R2表示的基团不是ORa或NRbRc)，或含有基团B作为取代基的((1-8C)烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的(1-8C)烷基。3.按照权利要求1或2的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中环状基团G表示选自下述的基团吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、在其4-位上被低级烷基或芳基低级烷基选择取代的哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉-4-基和吡咯-1-基。4.按照权利要求1的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是苯基，在其环上有1-5个选自基团A的取代基所取代，基团A由下述基团组成卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基和三氟甲基基团；R1是苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团，所述基团可独立地被一个或多个选自上述定义的基团A的取代基所取代；或者R1是在上述苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团上具有一个或多个选自下述定义的基团B所定义的取代基，基团B由下述基团组成ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2(其中Ra至Rc各自独立地是氢和低级烷基；或者Ra至Rc各自独立地是芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基环可有一个或多个选自基团A的取代基；或者R1是在上述苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团上具有一个或多个下述定义环状基团G作为取代基吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、在其4-位上被低级烷基或芳基低级烷基选择取代的哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉-4-基和吡咯-1-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、和吡咯烷-1-基；R2表示(1-4C)烷基、芳基(1-3C)烷基、杂芳基(1-3C)烷基和芳基；或R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的(1-3C)烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的(1-3C)烷基；R3是氢；或R3是作为酰基基团的(i)D(CH2)0-3·CO，(ii)D·CO·E·CO，或(iii)D·SO2·E·CO；或R3是作为磺酰基基团的D(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2，或R3是RbRcN·CS表示的硫脲基；或R3是Ra(其中基团D表示氢，1-6C直链的、支链的或环状的烷基基团，三氟甲基，2，2，2-三氟乙氧基，氨基，甲氧基氨基，2，2，2-三氟乙氨基，RbRcN，RbRcN·O，RaO，Ra，RaOCO，RbRcNCO，RaSO2NRb，RaS或上文定义的基团G；基团E表示二价的苯环、二价的杂芳基环、1，4-哌嗪二基和1-6C直链的、支链的或环状的二价脂族连接基团)；X和Y各自独立地表示氮原子或碳原子，并且可被Ra至Rc表示的基团所取代；和Z表示-CH2-，其中的两个氢原子可分别被Ra和Rb表示的基团所替代。5.按照权利要求1-4的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是苯基，在其环上有1-3个选自下述基团A的取代基所取代卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基和三氟甲基基团；R1是在其环上可独立地被一个或多个选自上述定义的基团A的取代基所取代的苯基；或者R1可具有一个或多个选自下述定义的基团B所定义的取代基，基团B由下述基团组成ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2；R2表示(1-4C)烷基、芳基(1-3C)烷基、杂芳基(1-3C)烷基和芳基；或R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的(1-3C)烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的(1-3C)烷基。这里所述基团G选自下述基团吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、在其4-位上被低级烷基或芳基(1-7C)烷基选择取代的哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉-4-基和吡咯-1-基；R3是氢；或R3是作为酰基基团的(i)D(CH2)0-3·CO，(ii)D·CO·E·CO，或(iii)D·SO2·E·CO；或R3是作为磺酰基基团的D(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2(其中基团D表示氢，1-6C直链的、支链的或环状的烷基基团，三氟甲基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氨基，COORa，CONRbRc和上文定义的基团G)；或R3是RbRcN·CS表示的硫脲基；或基团E各自独立地表示二价的苯环、二价的杂芳基环、1，4-哌嗪二基、二价的环己基基团和二价的1，4-环己二烯基基团)；或R3是Ra；X和Y各自独立地表示氮原子或未取代的碳原子；和Z表示-CH2-，其中的两个氢原子可分别被Ra和Rb表示的基团所替代。6.按照权利要求1-4的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基或是由1或2个选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基和低级烷酰氧基的取代基所取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是未取代的苯基、未取代的(1-8C)烷基、或被选自下述的取代基所取代的(1-8C)烷基羧基、低级酰氧基、苯基、吡咯烷-1-基、吡啶基、吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、低级烷基取代的哌嗪-1-基、低级烷基取代的哌嗪-1-基羰基和吗啉代基；R3是氢、低级酰基、甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基低级烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、三氟甲基磺酰基或四氢呋喃甲酰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2-。7.按照权利要求1-4的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是未取代的(1-8C)烷基或被选自下述的取代基所取代的(1-8C)烷基吡咯烷-1-基、吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、低级烷基取代的哌嗪-1-基或低级烷基取代的哌嗪-1-基羰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2-。8.按照权利要求1-4的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的R3选自氢、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、酰基、磺酰基和氨基磺酰基。9.按照权利要求1的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基或低级烷氧基取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是低级烷氧基；R3是氢或低级烷基羰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2-。10.新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I...

【专利技术属性】
技术研发人员：铃木良一，石田晃一，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，
类型：发明
国别省市：