【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N[n-n-(4-哌啶-4-基)丁酰基)-n-乙基甘氨酰基]化合物的不吸湿的稳定结晶形式的制作方法
技术介绍
1. 专利
本专利技术涉及式I的N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]-(L)-天冬氨酰]-(L)-β-环己基丙氨酰胺的不吸湿的稳定结晶形式。该化合物具有抗血栓形成活性, 包括在哺乳动物中抑制血小板聚集和血栓的形成,可用于预防和治疗与心肌梗塞、中风、外周动脉疾病和弥散性血管内凝血等疾病有关的血栓形成。此外,本专利技术还涉及N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]-(L)-天冬氨酰]-(L)-β-环己基丙氨酰胺结晶形式的制备方法,其药物组合物及其中间体。此外,本专利技术还涉及用于制备四氮杂环烷基链烷酰基肽或假肽化合物的中间体。止血,血液凝集的生物化学过程,是一种极为复杂的现象,正常的全血和身体组织通过该过程自发地使受损的血管停止流血。有效的止血需要血管、血小板和血浆因子的联合活性以及控制机制以防止过度凝固。其中任意一种成分的缺陷、不足或过量均会导致出血或血栓形成的后果。血小板在细胞外基质上的粘附、扩散和凝集是血栓形成的重要事件。这些事件受一族粘着糖蛋白,即纤维蛋白原、纤连蛋白和冯·维勒布兰德(von willebrand)因子的调节。纤维蛋白原是血小板凝集的辅助因子,而纤连蛋白支持血小板的粘附和扩散反应,冯·维勒布兰德因子对于血小板在内皮下基质上粘附和扩散是非常重要的。纤维蛋白原、纤连蛋白和冯·维勒布兰德因子的结合位点位于被称为糖蛋白IIb/IIIa的血小板膜蛋白配合物上。粘着糖蛋白如纤维蛋白原 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1. 化合物N-(N-叔丁氧羰基-N-乙基甘氨酰基)-(L)-天冬氨酸β-苄酯。2. 化合物N-[N-[N-[4-[N-苄氧基羰基哌啶-4-基]丁酰基-N-乙基甘氨酰基]-(L)-天冬氨酰基β-苄基酯]-(L)-β-环己基-丙氨酰胺。3. 化合物4-(哌啶-4-叉)丁酸。4. 化合物N-[N-[N-[3-[N-苄氧基羰基-4-哌啶基]亚丙基羰基]-N-乙基甘氨酰基]-(L)-天冬氨酰基β-苄基酯]-(L)-β-环己基-丙氨酰胺。5. 不吸湿结晶形式的N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]-(L)-天冬氨酰基]-(L)-β-环己基-丙氨酰胺化合物或其可药用盐。6. 一种药物组合物,该组合物包含权利要求1的化合物以及可药用载体。7. 制备不吸湿结晶形式N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]-(L)-天冬氨酰基]-(L)-β-环己基-丙氨酰胺的方法,该方法包括将吸湿性结晶形式N-[N-[N-(4-(哌啶-4-基)丁酰基)-N-乙基甘氨酰基]-(L)-天冬氨酰基]-(L)-β-环己基-丙氨酰胺在大约20℃至大约80℃下暴露在大约40%-100%相对湿度中。8. 根据权利要求7的方法,其中所述暴露是在大约65%-大约80%相对湿度下进行。9. 根据权利要求7的方法,其中所述暴露是在大约40℃-大约80℃下进行。10. 根据权利要求7的方法,其中所述暴露是在静态条件下进行。11. 根据权利要求7的方法,其中所述暴露是在动态条件下进行。12. 制备下式盐化合物的方法其中B代表烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基环烷基,烷基环烷基烷基,芳基,芳烷基,烷芳基,或烷基芳烷基;E1代表H;E2代表天然α-氨基酸的-碳侧链,H,烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基环烷基,烷基环烷基烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,杂环基,取代杂环基,杂环基烷基,取代的杂环基烷基,或者E1和E2与连接E1和E2的氮和碳原子一起形成4-、5-、6-、或7-元氮杂环烷烃环;G代表OR1或NR1R2;R1和R2独立地代表H,烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基环烷基,烷基环烷基烷基,芳基,芳烷基,烷基芳基或烷基芳烷基;p代表1-4;和P1代表酸保护基,该方法包括偶联下述两式化合物其中P2代表对酸不稳定的氨基保护基,形成下式第一中间体化合物然后将下式化合物偶联到第一中间体化合物上,形成下式第二中间体化合物接着用三氟乙酸除去第二中间体化合物的P2保护基,得到所要的盐化合物。13. 权利要求12的方法,其中P1为对氢化不稳定的酸保护基。14. 下式化合物其中P3代表氨基保护基;B代表烷基,环烷基,环烷基烷基,烷基环烷基,烷基环烷基烷基,芳基,芳烷基,烷芳基,或烷基芳烷基;P1代表酸保护基;E1代表H;E...
【专利技术属性】
技术研发人员:Z·J·克赞,J·J·曼塞尔,D·托勒多维拉丝奎咨,V·温迪施,R·G·伍德沃德,D·C·萨拉扎,N·M·维默里,A·J·加德托,M·R·帕沃斯,G·G·库比克,R·C·刘,B·J·瓦纳瑟,J·P·舍比恩,W·罗德里奎兹,A·W·斯勒德斯基,
申请(专利权)人:阿温蒂斯药物公司,
类型:发明
国别省市:
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