一种具有下式的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其Ｎ－氧化物形式、药学上可接受的酸或碱加成盐或立体化学异构形式，其中： Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］各独立为氢；Ｃ↓［１－６］烷基；二氟甲基；三氟甲基；Ｃ↓［３－６］环烷基；饱和５－、６－或７－元杂环，其含有一或两个选自氧、硫或氮的杂原子；二氢茚基；６，７－二氢－５Ｈ－环戊吡啶基；双环并［２．２．１］－２－庚烯基；双环并［２．２．１］庚烷基；Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基；芳基磺酰基；或被一或两个取代基取代的Ｃ↓［１－１０］烷基，各取代基独立选自芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢茚基、６，７－二氢－５Ｈ－环戊吡啶基、Ｃ↓［３－７］环烷基及含有一或两个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和５－、６－或７－元杂环； Ｒ↑［３］为氢、卤基或Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↑［４］为氢；卤基；Ｃ↓［１－６］烷基；三氟甲基；Ｃ↓［３－６］环烷基；羧基；Ｃ↓［１－４］烷氧羰基；Ｃ↓［３－６］环烷氨基羰基；芳基；Ｈｅｔ↑［１］；或被氰基、氨基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷羰基氨基、芳基或Ｈｅｔ↑［１］取代的Ｃ↓［１－６］烷基；或 Ｒ↑［４］为下式基团： －Ｏ－Ｒ↑［７］ （ａ－１）；或 －ＮＨ－Ｒ↑［８］ （ａ－２）； 其中Ｒ↑［７］为氢；Ｃ↓［１－６］烷基；被羟基、羧基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）－氨基、Ｈｅｔ↑［１］或芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［８］为氢；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－４］烷基羰基；被羟基、羧基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、Ｈｅｔ↑［１］或芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［５］为氢、卤基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；或 Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］可一起采用而形成下式二价基团： －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ （ｂ－１）； －ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ （ｂ－２）； －ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［９］）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ （ｂ－３）；或 －ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－ （ｂ－４）； 其中ｎ为２、３、４或５； Ｒ↑［９］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基或对－甲苯磺酰基； Ｒ↑［６］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或 Ｒ↑［４］与Ｒ↑［６］可一起采用而形成式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－二价基团； 其中ｍ为１、２、３或４； －Ａ－Ｂ－为下式二价基团： －ＣＲ↑［１０］＝ＣＲ↑［１１］－ （ｃ－１…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术关于具有磷酸二酯酶Ⅳ(PDEⅣ)与细胞活素抑制活性的2-氰基亚氨基咪唑衍生物及其制备；其进一步关于包含彼等的组合物，以及其作为医药的用途。于1995年2月23日由Smithkline Beecham公司发表的WO95/05386揭示苯乙胺衍生物，譬如N-[2-(3-环戊氧基-3-甲氧苯基)乙基]酰亚氨基二脲与N′-氰基-1-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]羧酰亚胺酰胺，可用以治疗磷酸二酯酶Ⅳ相关的疾病状态。其亦二般性地揭示含有氰胍部分的苯乙胺衍生物。本专利技术的化合物在结构上异于技艺上已知的PDEⅣ抑制剂，在于其不变地含有2-氰基亚氨基咪唑部分的事实。其具有治疗利用性，以治疗与PDEⅣ的异常的酶或催化活性有关联的疾病状态，及/或与生理学上有害的过量细胞活素有关联的疾病状态，特别是过敏性、异位性及炎性疾病。本专利技术的化合物亦具有极少胃肠副作用，此副作用经常与PDEⅣ抑制剂有关。本专利技术关于具有下式的2-氰基亚氨基咪唑衍生物 其N-氧化物形式、药学上可接受的酸或碱加成盐及立体化学异构形式，其中R1与R2各独立为氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；饱和5-、6-或7-元杂环，其含有一或两个选自氧、硫或氮的杂原子；二氢茚基；6,7-二氢-5H-环戊吡啶基；双环并[2.2.1]-2-庚烯基；双环并[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳基磺酰基；或被一或两个取代基取代的C1-10烷基；各取代基独立选自芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢茚基、6,7-二氢-5H-环戊吡啶基、C3-7环烷基及含有一或两个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和5-、6-或7-元杂环；R3为氢、卤基或C1-6烷氧基；R4为氢；卤基；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷氨基羰基；芳基；Het1；或被氰基、氨基、羟基、C1-4烷羰基氨基、芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4为下式基团-O-R7(a-1)；或-NH-R8(a-2)；其中R7为氢；C1-6烷基；被羟基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基、Het1或芳基取代的C1-6烷基；R8为氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；被羟基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5为氢、卤基、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R4与R5可一起采用而形成下式二价基团-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R9)-CH2-CH2- (b-3)；或-CH2-CH=CH-CH2- (b-4)；其中n为2、3、4或5；R9为氢、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或对-甲苯磺酰基；R6为氢或C1-4烷基；或R4与R6可一起采用而形成式-(CH2)m-二价基团；其中m为1、2、3或4；-A-B-为下式二价基团-CR10=CR11- (c-1)；或-CHR10-CHR11- (c-2)；其中各R10与R11独立为氢或C1-4烷基；及L为氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；被一或两个选自包括羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、单-与二(C1-4烷基)氨基、芳基及Het2的取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；被芳基取代的C3-6烯基；哌啶基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基；芳基为苯基或被一、二或三个取代基取代的苯基，取代基选自卤基、羟基、CI-4烷基、CI-4烷氧基、C3-6环烷基、三氟甲基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷氧基羰基及C1-4烷羰基氨基；Het1为吡啶基；被C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；被C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；被C1-4烷羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基，被C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基；被C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；被C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；被C1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；被C1-4烷基取代的异喹啉基；喹啉酮基，被C1-4烷基取代的喹啉酮基；吗福啉基；哌啶基；被C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；六氢吡嗪基；被C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的六氢吡嗪基；及Het2为吗福啉基；哌啶基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；六氢吡嗪基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的六氢吡嗪基；吡啶基；被C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；被C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基或被C1-4烷基或C1-4烷羰基氨基取代的噻吩基。一些式(Ⅰ)化合物亦可以其互变异构形式存在。此种形式虽然并未明确地显示于上文式中，但意欲包含在本专利技术范围内。特定言之，于式(Ⅰ)化合物中，其中L为氢者，可以其相应的互变异构形式存在。于R1与R2中，含有一或两个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5-、6-或7-元杂环，可适当地选自杂环类，例如四氢呋喃基、二氧五环基、四氢吡咯基、吗福啉基、哌啶基、六氢吡嗪基及四氢吡喃基。该杂环族基团借任何碳原子或于适当情况下借氮原子连接至氧原子或C1-10烷基。亦于R1与R2中，6,7-二氢-5H-环戊吡啶基一词，亦称为6,7-二氢-5H-吡啉啶基，其意欲表示6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶或6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基，且可借任何脂族或芳族碳原子连接至分子的其余部分。于本文中使用的卤基一词，为氟基、氯基、溴基及碘基的总称；C1-4烷基意谓包括具有1至4个碳原子的直链或分枝状饱和烃类，例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基及丁基；C1-6烷基一词意谓包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的较高碳同系物，例如2-甲基丁基、戊基、己基及其类似基团；C1-6烷基一词意为包括C2-6烷基及其具有1个碳原子的较低碳同系物，譬如甲基；C1-10烷基意谓包括C1-6烷基及其具有7至10个碳原子的较高碳同系物，例如庚基、辛基、壬基、癸基、1-甲基己基、2-甲基庚基及其类似基团；C3-6烯基一词定义含有一个双键并具有3至6个碳原子的直链与分枝链烃基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基及其类似基团；及连接至氮原子的该C3-6烯基的碳原子较佳为饱和；C3-6环烷基一词为环丙基、环丁基、环戊基及环已基的总称；C3-7环烷基一词意谓包括C3-6环烷基与环庚基；C1-4烷二基一词意谓包括具有1至4个碳原子的直链与分枝状饱和二价烃基，例如亚甲基、1,2-乙烷二基、1,1-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,2-丙烷二基、1,4-丁烷二基、2-甲基-1,3-丙烷二基及其类似基团。于前文定义中及于后文中使用的卤基C1-4烷二基，定义为单-或多卤基取代的C1-4烷二基，特别是被一或多个氟原子取代的C1-4烷二基。于上文中指出的药学上可接受的酸加成盐，意谓包括酸加成盐形式，其可合宜地使用适当酸类处理式(Ⅰ)化合物的碱形式而获得，该酸类譬如无机酸，例如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，硫酸、硝酸、磷酸及类似酸；或有机酸，例如醋酸、羟基醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种具有下式的化合物其N-氧化物形式、药学上可接受的酸或碱加成盐或立体化学异构形式，其中R1与R2各独立为氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；饱和5-、6-或7-元杂环，其含有一或两个选自氧、硫或氮的杂原子；二氢茚基；6,7-二氢-5H-环戊吡啶基；双环并[2.2.1]-2-庚烯基；双环并[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳基磺酰基；或被一或两个取代基取代的C1-10烷基，各取代基独立选自芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢茚基、6,7-二氢-5H-环戊吡啶基、C3-7环烷基及含有一或两个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和5-、6-或7-元杂环；R3为氢、卤基或C1-6烷氧基；R4为氢；卤基；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷氨基羰基；芳基；Het1；或被氰基、氨基、羟基、C1-4烷羰基氨基、芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4为下式基团-O-R7(a-1)；或-NH-R8(a-2)；其中R7为氢；C1-6烷基；被羟基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基、Het1或芳基取代的C1-6烷基；R8为氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；被羟基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5为氢、卤基、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R4与R5可一起采用而形成下式二价基团-(CH2)n- (b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R9)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH=CH-CH2- (b-4)；其中n为2、3、4或5；R9为氢、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或对-甲苯磺酰基；R6为氢或C1-4烷基；或R4与R6可一起采用而形成式-(CH2)m-二价基团；其中m为1、2、3或4；-A-B-为下式二价基团-CR10=CR11- (c-1)；或-CHR10-CHR11-(c-2)；其中各R10与R11独立为氢或C1-4烷基；及L为氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；被一或两个选自包括羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、单-与二(C1-4烷基)氨基、芳基及Het2的取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；被芳基取代的C3-6烯基；哌啶基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基；芳基为苯基或被一、二或三个取代基取代的苯基，取代基选自卤基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、三氟甲基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷氧基羰基及C1-4烷羰基氨基；Het1为吡啶基；被C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；被C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；被C1-4烷羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基，被C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基；被C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；被C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；被C1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；被C1-4烷基取代的异喹啉基；喹啉酮基，被C1-4烷基取代的喹啉酮基；吗福啉基；哌啶基；被C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；六氢吡嗪基；被C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的六氢吡嗪基；及Het2为吗福啉基；哌啶基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；六氢吡嗪基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的六氢吡嗪基；吡啶基；被C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；被C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·J·E·弗雷纳，F·J·菲尔南德兹家德，J·I·安德雷斯吉尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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