治疗肺炎链球菌感染的方法技术

一种杀死耐抗生素或耐多种药物的肺炎链球菌的病原性微生物菌株的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物以超过其最小抑制浓度的量给予有效量的ｌａｎｔｈｏｃｉｎ抗微生物剂，或对肺炎链球菌也有效的它的类似物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肺炎链球菌感染的方法本申请根据35U.S.C.§5119(e)，请求了1996,10,18提交的美国临时专利申请60/028812的优先权。
技术介绍
乳链菌肽是一种细菌素，由食物级的生物体产生的抗微生物物质，它是类似于抗生素(或本文是lanthnocins)组中的一员，该组中还包括枯草菌素、表皮素、gallidermin、pep5、肉桂霉素、耐久霉素和血管紧张肽转化酶抑制肽。乳链菌肽由乳球菌属lactis亚种(Lactococcus lactis)所产生，lactis属于兰斯菲尔德血清学分类的组N[Mattick,A.T.R．和A.Hirsch,1947柳叶刀2,5]。乳链菌肽是由34个氨基酸残基构成的肽，它含五环结构，被硫醚桥键所交联，形成了羊毛硫氨酸或β-甲基羊毛硫氨酸。半胱氨酸硫氢基与由丝氨酸或苏氨酸形成的脱氢侧链缩合得到了这些硫醚，是对乳链菌肽前体肽进行翻译后修饰的结果。据报道，乳链菌肽作为阳离子表面活性剂，其活性被阴离子洗涤剂所中和[Ramseier,H.R.1960 Arch.Mikrobiol,37,57]，乳链菌肽在分子水平作用于细胞质膜，并抑制肽聚糖的生物合成[Reisinger等，1980 Arch.Microbiol.127,187]。乳链菌肽对植物性细菌的作用最可能是肽插入脂质体双层后，质膜依赖电压的去极化结果，可能是邻近的乳链菌肽分子相互作用形成了临时的孔或通道。最近对乳链菌肽的分子性质和它的生物合成机理进行了广泛的综述[Jung,G．和H.-G.Sahl 1991乳链菌肽和新颖的抗生素，ESCOM科学出版社，Leiden]。乳链菌肽被认为具有窄谱活性，通常仅对特定的革兰氏阳性菌有作用，但与螯合剂结合时，乳链菌肽对革兰氏阴性菌具有出乎意料的活性，对革兰氏阳性菌有增强的活性(美国专利5,135,910；5,217,950；和5,260,271，授予Blackburn等)。乳链菌肽已被用作抗微生物食品防腐剂，其安全性被JEFCA和系统地管理食品添加剂使用的各个国家机构，包括美国、英国和欧共体所接受。专利技术综述本专利技术涉及由对抗生素或对多种药物有耐药性的细菌病原体感染的疾病的预防治和治疗方法。本专利技术方法适用于对抗生素有耐药性的链球菌属的细菌株。具体的是，本专利技术涉及用极低的、无毒浓度的乳链菌肽对抗生素或对多种药物有耐药性的菌种，肺炎链球菌，一般称为“肺球菌”的防治方法。在本专利技术范围里被治疗的，由肺炎链球菌导致的细菌感染包括肺球菌脑膜炎、菌血症、肺炎、中耳炎等。该方法用乳链菌肽和其它含羊毛硫氨酸细菌素(lanthocins)，及其由基因工程或半合成化学产生的结构变体。本专利技术详述细菌感染，特别是医院里获得的细菌感染更难以治疗，部分是由于对目前使用的抗生素有耐药性的临床分离物的选择。另外，耐β-内酰胺-抗生素和耐多种药物的肺炎链球菌的菌株是集中表现问题的细菌菌株。肺炎链球菌(以前也称为肺炎双球菌，也通常称为“肺炎球菌”)是一种革兰氏阳性菌，它是美国和世界范围里疾病和死亡的主要原因。在美国，肺炎链球菌每年引起了约3,000例脑膜炎，50,000例菌血症，500,000例肺炎和7,000,000例中耳炎(疾病控制和防治中心，MMWR1996；45(RR-1):1-2)。虽然临床上定义为“肺炎”的疾病会由各种生物体引起，主要由肺炎链球菌引起(特别是在社区里健康的个体)。肺炎链球菌也是引起儿童中耳炎(急性和慢性)的主要原因，特别是自从全世界儿童对流感嗜血杆菌免疫后，至少在发展中国家里它是该年龄组中脑膜炎的主要原因(疾病控制和防治中心，同上，J.O.Klein,APUA newsletter 14(2):1-4,1996)。鉴于对年长者推荐对肺炎链球菌免疫，但仍未充分使用。目前可得的疫苗不能有效地在两岁以下儿童引起反应。(疾病控制和防治中心，同上)。传统上，肺炎球菌疾病用青霉素或红霉素进行治疗，但头孢菌素和新的大环内酯物的用处增多。但是，耐青霉素和耐多个药物的菌株在美国出现并在一些地区传播(疾病控制中心，同上，和J.O.Klein，同上)。此外，高度产生毒素的组A链球菌株难以治疗{Anonymous 1994 Morbidity Mortality Weekly Report43:401)难以治疗，通常导致病人快速死亡。很清楚需要新颖的抗微生物剂来抵抗这些感染，所述的抗微生物剂对多重耐药性细菌有活性，或更为有效或作用更迅速。如美国共同待批申请08/667,650所揭示，以前已显示乳链菌肽为体外抗革兰氏阳性菌的致病菌株，包括对多种药物有耐药性的肺炎球菌的潜在的杀菌剂。虽然，乳链菌肽原则上可被用于这样的场合需要抗微生物剂，在初级动物模型研究中，生物素是有效的[Mattick,A.T.R．和A.Hirsch,1947柳叶刀(Lancet)2,5；Bavin,E.M．等，1952柳叶刀1:127；Gowans,J.L．等1952 Brit.J.Pharmacol.7:438；Hirsch,A．和A.T.R.Mattick 1949柳叶刀ⅱ:190]，据发现，乳链菌肽不足以用来开发成人体治疗的药物或兽药。但是，本专利技术基于我们的发现乳链菌肽对动物的肺炎球菌感染在出乎意料低的剂量下有强大的活性，并出乎意料地发现，乳链菌肽在皮下给药时对这类感染有杰出的活性。现有技术也知道，在小鼠感染模型研究中肺炎球菌的某些菌株是致命的。事实上，与其它细菌种类的致命菌株，如金黄色葡萄球菌相比，需要接种极低量的这些肺炎链球菌的菌株以在小鼠中产生致命的感染。另外，通常观察到小鼠需要高剂量的抗微生物剂以治疗或防治由肺炎链球菌引起的感染，这在抗微生物剂的体外活性基础上是可预见到的。特别是，实验显示在小白鼠中以抗微生物剂治疗急性肺炎链球菌感染所需的剂量较治疗急性金黄色葡萄球菌为高，即使抗微生物剂在体外对肺炎链球菌的活性明显比对金黄色葡萄球菌为大。例如，在最近关于糖肽抗生素的出版物中，小鼠中50％有效剂量(毫克/kg总剂量)与体外最小抑制浓度(MIC)(微克/毫升)的比，对于金黄色葡萄菌变化范围从0.4到2，对于肺炎链球菌变化范围为3.6至25(Glodstein等，Antimicrob.Agents Chemother.39:1580-1588,1995)。我们实验显示在急性小鼠感染模型中，乳链菌肽对肺炎链球菌的高致命菌株的活性出乎意料地比对金黄色葡萄球菌的活性高。然而在现有技术里也已报道当静注(i.v.)或腹腔内给药(i.p.)时，乳链菌肽在动物体，人对抗金黄色葡萄球菌感染和生脓链球菌感染有效，当皮下(s.c.)给药时，乳链菌肽没有效果或效果不佳。(Hirsch等，柳叶刀ⅱ:190-193,1949和Bavin等，柳叶刀ⅰ:127-129,1952)。根据作者的意见，皮下给药时，几乎没有或没有乳链菌肽被吸收进入血液，大量药物留在兔子的注射处(Bavin等，同上)。在肌注(i.m.)后观察到一些乳链菌肽的吸收，但没有该途径给药有效的数据(Bavin等，同上)。通过腹腔内途径给药，据报道乳链菌肽作为抗微生物剂的活性可与青霉素一样(Bavin等，同上)。我们的实验显示，乳链菌肽当皮下给药时在小鼠的肺炎球菌感染模型中显示了出乎意料和令本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种杀死耐抗生素或耐多种药物的肺炎链球菌的病原性微生物菌株的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物以超过其最小抑制浓度的量给予有效量的lanthocin抗微生物剂，或对肺炎链球菌也有效的它的类似物。2．根据权利要求1所述的方法，其中lanthoci...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·P·戈尔茨坦，
申请(专利权)人：AMBI股份有限公司，
类型：发明
国别省市：