治疗内皮创伤的方法技术

一种减少由对个体给药化疗剂导致的个体内皮创伤的方法，包括将化疗剂与内皮保护量的红细胞生成素联合给药。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及人红细胞生成素(EPO)在预防或治疗由于化疗、放疗、机械创伤或由于损害内皮的疾病(如炎症、心脏病或癌症)造成的内皮创伤中的用途。本专利技术进一步涉及EPO在与化疗结合使用中的用途。 专利技术
技术介绍
红细胞生成素(EPO)是一种在肾脏中产生的糖蛋白，是起刺激红细胞产生(红细胞发生)作用的主要激素。EPO刺激骨髓中定向红细胞先祖的分裂和分化。正常的血浆红细胞生成素的水平变化范围为0.01-0.03单位/mL，在低氧或贫血期间可增加高达100-1000倍。参见Graber和Krantz，医学年述(Ann.Rev.Med.29:51(1978)；Eschbach和Adamson国际肾脏杂志(Kidney Intl.)28:1(1985)。重组人红细胞生成素(rHuEpo或epoetinα)可以Epogen(Amgen公司，Thousand Oaks,CA)和Procrit@(Ortho生物技术公司，Raritan,NJ)的形式商购获得。EPO被用来治疗贫血，包括与癌症化疗、慢性衰竭、恶性肿瘤、成年和幼年类风湿性关节炎、血红蛋白合成障碍、早熟以及HIM感染的齐多夫定(zidovudine)治疗相关的贫血。血管内皮是一层贴附在内层血管壁并与血液直接接触的细胞，其在循环系统与血管外腔隙之间提供了一个有活性的天然屏障。内皮在细胞、组织和器官水平上参与信号和信息的传递，在细胞介导以及体液免疫应答中都起作用。内皮细胞具有代谢活性，通常产生许多对血管腔以及血小板产生作用的物质。内皮血管舒张剂包括前列腺环素(PGI2)和内皮衍生松驰因子(EDRF，它可能是一氧化氮或其较稳定的加合物)；这两种物质还发挥作用以抑制血小板聚集。由物理创伤或如形成动脉粥样硬化斑块的病程导致的内皮的创伤或破坏可减少EDRF的生成，从而导致血管收缩。更为扩散和锐敏的内皮创伤，例如由慢性高血压或局部缺血后的血液再充满导致的内皮创伤，也导致变化的EDRF的产生。被定位于管腔内皮表面的内皮产物包括外ADP酶(ectoADPase)和血栓调节蛋白。内皮释放的血管收缩剂包括内皮缩血管肽。内皮细胞还分泌增强内皮有丝分裂发生并可诱导新血管形成(血管发生)的生长因子。已报道粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)刺激内皮细胞的增殖和迁移。白介素-3(IL-3)也增强这些细胞的增殖。参见Bussolino等自然337:471(1989)；Brizzi等临床研究杂志(J.Clin.Invest.)91:2887(1993)。专利技术概述本专利技术的第一个方面是一种通过将内皮保护量的红细胞生成素与化疗剂联合给药来减少由化疗剂导致的内皮创伤的方法。内皮保护量的红细胞生成素可与化疗剂同时或在化疗剂给药之前或之后给药。本专利技术的第二个方面是一种在用化疗剂治疗的个体中增强内皮细胞抑制的方法，包括将化疗剂与内皮抑制量的红细胞生成素联合给药。内皮抑制量的红细胞生成素可与化疗剂同时或在化疗剂给药之前或之后给药。本专利技术的另一个方面是一种治疗实体血管瘤的方法，包括将内皮抑制量的红细胞生成素与抗癌化疗剂联合给药。内皮抑制量的红细胞生成素可与化疗剂同时或在化疗剂给药之前或之后给药。本专利技术的另一个方面是一种治疗由机械创伤、暴露于放射线下、炎症、心脏病或癌症导致的内皮创伤的方法，包括将内皮保护量的红细胞生成素对需要这种治疗的个体给药。本专利技术前面以及其它的目的将在下面提供的说明书中详细解释。附图简要说明附图说明图1是显示置于顺铂后内皮细胞存活率的剂量反应曲线。图2显示与仅置于顺铂的对照组内皮细胞培养物比较，同时置于铂顺和不同剂量的EPO的内皮细胞培养物的反应。图3显示首先置于顺铂，两小时后再置于不同剂量的EPO的内皮细胞培养物的反应(与仅置于顺铂的对照组内皮细胞培养物比较)。图4显示首先置于不同剂量的EPO，两小时后再置于顺铂的内皮细胞培养物的反应(与仅置于顺铂的对照组内皮细胞培养物比较)。专利技术详述本专利技术人以前已证实重组人红细胞生成素(EPO)对人脐静脉内皮细胞和牛毛细血管内皮细胞有促有丝分裂和化学引诱剂作用(迁移)。参见Anagnostou等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:5978(1990)。内皮细胞的迁移和增殖是生成血管过程中的关键步骤。本专利技术人已发现EPO可有效地防止和/或修复由化疗剂导致的内皮创伤。本专利技术人发现与化疗剂联合给药EPO产生双相应答一定剂量的EPO保护内皮细胞免于化疗剂的有害影响，同时剂量的增加增强由化疗剂导致的内皮生长抑制。EPO在化疗期间增强内皮生长抑制中的用途可用于治疗生血管肿瘤，这是希望阻止或减慢支持肿瘤生长的新血管的形成。肿瘤需要充足的血液供应，肿瘤组织分泌的生血管因子刺激了新血管在肿瘤实体中的生长。在动物模型中，已表明抑制肿瘤组织中的血管生成触导致肿瘤退化。高度血管化的实体肿瘤包括小脑成血管细胞瘤、乳腺管癌和喉鳞状上皮细胞癌。异常的血管生成与其它病理疾病有关，包括糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼、类风湿性关节炎以及牛皮癣。EPO降低或防止异常血管生成的能力在防止或降低与这些病情相关的血管生成中将是有用的。根据本专利技术的一种方法是EPO作为致瘤性疾病化疗中的辅助剂的用途。当希望保护内皮免于化疗剂的不利影响时，EPO以内皮保护量提供。根据本专利技术的第二种方法是EPO作为致瘤性疾病化疗中的辅助剂的用途，其中希望增强化疗剂对内皮的不利影响(例如增强内皮生长的抑制)。在这种情况下，EPO以内皮抑制量提供。如本文所采用的，EPO的内皮保护量指能降低或防止本来是由于暴露于化疗剂或放射线、机械创伤或已知创伤内皮的病情而另外产生的内皮生长的抑制的剂量。另一方面，EPO的内皮保护量可定义为在暴露于化疗剂或放射线、机械创伤或患有已知创伤内皮的疾病后能增加可存活内皮细胞数目的那些剂量；可存活细胞数目的增加是指与没有EPO时所预期的数目进行比较而有所增加。EPO最有效的内皮保护量可随给药的时间以及内皮创伤的病因，不同而发生变化。在内皮创伤是由于置于化疗剂时，根据EPO是否与化疗剂同时，或在其之前或之后给药，EPO最有效的内皮保护量将发生变化，并可能随所用的具体化疗剂的不同而发生变化。如本文所采用的，EPO的内皮抑制量指能增强或增加本来是由于暴露于化疗剂或放射线、机械创伤或患有已知创伤内皮的疾病而产生的内皮生长的抑制的剂量。另一方面，EPO的内皮抑制量可定义为在暴露于化疗剂或放射线、机械创伤或患有已知创伤内皮的病情后减少可存活内皮细胞数目的那些剂量；可存活细胞数目的减少是指与没有EPO时所预期的数目进行比较而有所减少。EPO最有效的内皮抑制量可随给药的时间以及内皮创伤的病因，不同而发生变化。在内皮创伤是由于置于化疗剂时，根据EPO是否与化疗剂同时，或在其之前或之后给药，EPO最有效的内皮抑制量将发生变化，并可随所用的具体化疗剂的不同而发生变化。可通过内皮细胞增殖的减少和/或可存活内皮细胞数目的减少来评价导致可存活内皮细胞总的数目减少的内皮创伤。这种可存活内皮细胞数目的减少也可称为内皮生长抑制或内皮细胞抑制或抑制作用。如本文所采用的，一种减少由于对个体给药化疗剂而造成的个体内皮创伤的方法指减少或防止本来由于给药化疗剂而造成的可存活内皮本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种减少由对个体给药化疗剂导致的个体内皮创伤的方法，包括将化疗剂与内皮保护量的红细胞生成素联合给药。2．根据权利要求1的方法，其中将所述内皮保护量的红细胞生成素与所述化疗剂同时给药。3．根据权利要求1的方法，其中所述内皮保护量的红细胞生成素在所述化疗剂之前给药。4．根据权利要求1的方法，其中所述内皮保护量的红细胞生成素在所述化疗剂之后给药。5．根据权利要求1的方法，其中所述化疗剂为顺铂。6．一种增强用化疗剂治疗的个体的内皮细胞抑制的方法，包括将化疗剂与内皮抑制量的红细胞生成素对个体联合给药。7．根据权利要求6的方法，其中将所述内皮抑制量的红细胞生成素与所述化疗剂同时给药。8．根据权利要求6的方法，其中所述内皮抑制量的红细胞生成素在所述化疗剂之前给药。9．根据权利要求6的方法，其中所述内皮...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿塔纳修斯A·阿纳诺斯托，乔治·西高纳斯，
申请(专利权)人：东卡罗莱娜大学，
类型：发明
国别省市：