CNTF(睫状神经营养因子)受体激活物在治疗肥胖症上的用途制造技术

本发明专利技术涉及ｈＣＮＴＦ（人睫状神经营养因子），其突变体或激活ＣＮＴＦ受体的其它分子在制备用于治疗肥胖症和与其相关的疾病（例如血糖过多）之药物上的用途。图１显示ｈＣＮＴＦ和ｌｅｐｔｉｎ在遗传性肥胖小鼠和患饮食诱导的肥胖症（ＤＩＯ）的小鼠中对体重（左边组）和食物摄取（右边组）的抗肥胖效果。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的主题是激活CNTF(睫状神经营养因子)受体的分子-例如hCNTF(人CNTF)或hCNTF的突变体-作为有效成分在制备适于治疗肥胖症和与其相关的疾病之药物组合物上的用途。术语hCNTF突变体意指理论上可以从hCNTF经一个或多个氨基酸取代衍生的氨基酸序列。在工业国家中影响成年人口30％的肥胖症，是一个主要的公共卫生问题，因为它与II型糖尿病、高血压、血脂过多和增加的死亡率有关。肥胖症是阳性能量平衡的结果，即热量摄入与能量消耗提高的比例的结果。由于在故意的和非故意的改变后恢复脂肪群的机制的操作，治疗一般是不成功的(1)。脂郁积(lipostasis)理论提出体脂肪贮存的多少由反馈环调节，所说的反馈环由脂细胞来源的循环分子构成，这些分子作用于下丘脑降低食欲并增加能量消耗(2)。最近鉴定的16-千道尔顿血浆蛋白质leptin满足许多从这样的脂郁积激素预期的标准(3)。在啮齿类和人类中，它在脂肪组织中表达，并且其血浆水平与体重指数密切相关(4)。在肥胖(ob/ob)突变小鼠中缺乏leptin导致体脂肪大量增加，这可以由全身施用重组蛋白质逆转(5，6，7)。然而，人肥胖症似乎不是由于leptin缺损的表达，因为相对于瘦人而言，在胖人中显示增加的leptin信使核糖核酸和血浆蛋白质水平(4)。这样，胖人可能对leptin的脂郁积作用不灵敏，有可能是因为在leptin转运水平，leptin受体活性，或后-受体性信号机制上有缺陷(8)。这样，在这一特殊领域中需要一些在对leptin具有抵抗力的人群中能够治疗肥胖症的新药剂。Leptin抗性是糖尿病(db/db)小鼠突变体的特征，该突变体表达缺乏大多数胞质内结构域的leptin受体的截短的形式(9)。更密切类似人肥胖症的动物模型是由饲喂高脂肪食物产生的小鼠(DIO小鼠)的模型。类似于人肥胖症患者，DIO小鼠具有提高的leptin的血浆水平(4)，说明它们对激素的体重减轻作用比较不灵敏。本专利技术提供了生物活性的抗肥胖剂，其可以逆转肥胖，以及与此相联系的血糖过多和血胰岛素增多。因此，本专利技术的主题是激活CNTF受体的物质在制备适于治疗肥胖症和与其相关的疾病之药物上的用途。这些物质可以是hCNTF(人睫状神经营养因子；SEQ ID NO1)自身或者其突变体(参见例如SEQ IDNO2-28)。采用hCNTF突变体(Ser166Asp/Gln167His)，已经获得了良好的结果，该突变体在159位到178位，具有下列氨基酸序列(如所附序列表中SEQ ID NO5所示)Leu Lys Val Leu Gln Glu Leu Asp His Trp Thr Val Arg Ser IleHis Asp Leu Arg Phe[为简便起见，这一hCNTF突变体在下文也将称为DH-CNTF]。为简便起见，在所附序列表中，仅标明了突变体SEQID NO2-22的159-位到178位的部分。本专利技术的另一个主题是编码hCNTF或其突变体的DNA在制备用于治疗肥胖症和与其相关的疾病的组合物上的用途。本专利技术也具有作为其主题的用于治疗肥胖症和减轻体重的药物，该药物含有作为至少一种有效成分的hCNTF或其突变体，并且含有药学上可接受的载体。药学上可接受的载体指对患者不危险，不降解或不使有效成分失活或者不干扰有效成分的作用的载体。优选的载体是生理盐溶液，但是也可以施用其它药学上可接受的载体，并且易于由本领域技术人员所确定。在已显示出好的结果的实施方案中，hCNTF或其突变体可以用于与leptin组合在这种情况下，野生型或突变型CNTF/leptin的比率可以在1∶500-1∶5，优选地在1∶100-1∶25的范围内选择。hCNTF或hCNTF变体可以以约1-10,000μg/kg体重范围内的剂量施用给需要治疗的患者。优选的剂量在10和1000μg/kg体重之间。成年人典型的日剂量在1和100mg之间。按照本专利技术的有效成分的必需量可以以每日一次用药或全天多次用药来施用。治疗方案可以需要延长期的施用。所施用的剂量大小须由医生确定，并且取决于一些因素，如疾病的性质与特性，患者的年龄和健康状况，患者对药物自身的耐受性。在特定的实施方案中，为了获得快速体重的显著的降低(5-10％)(使用适当的膳食和/或体育锻炼可以持续保持这种状态)，可以借助短期(1-2周)每日施用hCNTF或其突变体来治疗肥胖患者。活性蛋白质分子可以配制来供肠胃外，鼻，支气管或眼施用。按照本专利技术的药物组合物优选地是借助注射肠胃外施用。在优选的实施方案中，肠胃外施用是皮下或肌内施用。其它施用的有效方法是施用静脉内注射剂，缓释肠胃外制剂，吸入雾剂，或栓剂。在缓释制剂中，主要溶剂可以是含水或非水类型的。此外，载体可以含有保持或改变制剂的pH值，粘度，澄清度，颜色，无菌性，稳定性，分解速度或气味的其它药理学上可接受的赋形剂。同样，载体也可以含有改变或保持有效成分的稳定性，分解速度，释放，或吸收的其它药理学上可接受的赋形剂。这些赋形剂是通常用来配制供肠胃外施用的药剂(单剂形式和多剂形式)的物质。如上所提及的，按照本专利技术的制剂的优选的肠胃外施用形式是皮下或肌内。最优选的肠胃外施用形式是皮下。为了获得有效成分的所需日剂量，采取单次或重复皮下或肌内注射是可能的。在本专利技术的一个优选的实施方案中，有效成分的剂量在10和1000μg/kg/天之间。为了治疗肥胖症，周期性地施用有效成分可能是合乎需要的。周期性地施用可以采取每月，每-两周，每周，每日或每小时施用一次的形式。施用所需的频率对基于标准的观测技术治疗患者的医生而言是显而易见的。考虑按照本专利技术的药物制剂的口服也是可能的。在这种情况下，所施用的有效成分优选地是胶囊化的。可以胶囊化的有效成分可以用或不用通常用于制备固体药剂的载体配制。优选地，当生物利用度被最大化，同时前-系统降解被最小化时，胶囊以使得制剂的活性部分在胃肠道中释放的方式制备。所说的制剂也可以包含以有利于有效成分的吸收为目的的其它赋形剂。使用稀释剂，调味剂，低熔点蜡，植物油，润滑剂，悬浮剂，胶囊分解剂和结合剂也是可能的。特定的剂量按照患者的近似体重计算，而不依赖于施用方法。确定适当的治疗剂量所需的计算的其它工作由本领域普通技术人员按常规进行，他们可以获得这些结果而不需要过度的实验，尤其是在本文所提供的试验和用药信息的教导下。按照本专利技术，对肥胖患者施用治疗有效量的有效成分。如上所提及的，所需的剂量可以由本领域技术人员确定而无须过度的实验。″治疗有效量″可以被定义为足以引起足够的体重减轻并且导致代谢参数(如肥胖患者的血液葡萄糖水平)后续正常化的有效成分的量。到现在为止，已经给出了本专利技术的一般性描述。借助于下列实施例，参照特定的实施方案，以下给出更详细的说明，目的是为了更好地理解本专利技术的目的，特征，优点和操作方法。然而，无意于将本专利技术的范围限定在此范围内。附图描述附图说明图1 hCNTF和leptin在遗传性肥胖小鼠(ob/ob和db/db)和患饮食诱导的肥胖症(DIO)的小鼠中对体重(左边组)和食物摄取(右边组)的抗肥胖效果。在第0天开始，小鼠每日接受腹膜内注射的载体或蛋白质(数量以μg/只小鼠表示)。体重以在-2天的原始体重的百分数本文档来自技高网...

【技术保护点】
激活ＣＮＴＦ（睫状神经营养因子）受体的物质在制备用于治疗肥胖症和与其相关的疾病（例如糖尿病）之药物组合物上的用途。

【技术特征摘要】
IT 1996-11-19 RM96A0007901.激活CNTF(睫状神经营养因子)受体的物质在制备用于治疗肥胖症和与其相关的疾病(例如糖尿病)之药物组合物上的用途。2.按照权利要求1的激活CNTF受体的物质的用途，其中所说的激活CNTF受体的物质是hCNTF(人睫状神经营养因子)或其突变体。3.按照权利要求2的激活CNTF受体的物质的用途，其中所说的hCNTF的突变体选自包含SEQ ID NO2-SEQ ID NO28的组。4.按照权利要求3的激活CNTF受体的物质的用途，其中所说的hCNTF的突变体是SEQ ID NO5。5.编码hCNTF或其突变体的DNA在制备用于基因治疗肥胖症和与其相关的疾病之组合物上的用途。6.用于治疗肥胖症和与其相关的疾病的药物组合物，该组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：G西里伯特，P科斯塔，G帕恩萨，D拉扎罗，I格洛格恩，A迪马科，A德马提斯，R劳弗，R科特斯，
申请(专利权)人：布安格莱荻公司分子生物学研究所，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]