蛋白激酶C抑制剂增强溶癌剂和放射治疗的临床功效的用途制造技术

公开了一种治疗肿瘤的方法，尤其是使用β－同工酶选择性ＰＫＣ抑制剂（Ｓ）－３，４－［Ｎ，Ｎ′－１，１′－（（２″－乙氧基）－３″′（Ｏ）－４″′－（Ｎ，Ｎ－二甲基氨基）－丁烷）－双－（３，３′－吲哚基）］－１（Ｈ）－吡咯－２，５－二酮或其盐，该ＰＫＣ抑制剂增强溶癌剂和放射治疗的临床功效。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
蛋白激酶c抑制剂增强溶癌剂和放射治疗的临床功效的用途的制作方法本申请要求1996年5月1日提出的美国临时申请系列号60/016，658的优先权。本专利技术广义上涉及一种用PKC抑制剂增强化学治疗和放射治疗的抗瘤效果的方法。本专利技术尤其涉及蛋白激酶C(PKC)抑制剂，特别是一类特定的同工酶选择性PKC抑制剂与溶癌剂或γ-照射结合增强它们在治疗肿瘤中的抗肿瘤效果的用途。多年来已开发出了一些治疗肿瘤的方法。有两种主要的治疗肿瘤的方法1)采用溶癌剂的化学治疗法，和2)放射治疗，如γ-照射。溶癌剂和γ-照射优选对肿瘤细胞产生细胞毒性，并导致细胞死亡。研究表明γ-照射和一些类别的溶癌剂通过活化编程性细胞死亡或凋亡来发挥它们的细胞毒性效果。凋亡和抗凋亡细胞内信号转导途径之间的平衡对于细胞应答于上述化学治疗以及放射治疗而决定走向编程性细胞死亡是非常重要的。已建议PKC抑制剂用于癌症治疗，例如参见美国专利5,552,391，已表明PKC活性产生抗编程性细胞死亡效果，尤其是对放射治疗，如γ-照射发生应答时。尤其是，研究已表明PKC的治化抑制由抗瘤剂，如Ara-c，2-氯-2-脱氧腺苷，9-β-D阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤和γ-照射治疗诱导的编程性细胞死亡。还表明肿瘤细胞中的PKC活性的减量调节增强由溶癌剂刺激的编程性细胞死亡。PKC的活化已表明弱化γ-照射诱导的细胞死亡。本领域中需要开发增强细胞凋亡信号转导途径并从而增强溶癌剂和放射治疗的临床功效的治疗剂。本专利技术的一个目的是提供治疗肿瘤的方法。本专利技术的另一个目的是提供增强溶癌剂的抗肿瘤效果的方法。本专利技术的另一个目的是提供增强放射治疗的抗肿瘤效果的方法。本专利技术的这些和其它目的由下述的一个或多个具体实施方案来提供。在本专利技术的一个具体实施方案中，提供一种治疗肿瘤的方法，它包括将蛋白激酶C抑制剂与溶癌剂或γ-照射结合在一起对需要这种治疗的哺乳动物给药。在本专利技术另一个具体实施方案中，提供一种增强化学治疗和放射治疗的抗肿瘤效果的方法，它包括将蛋白激酶C抑制剂与所述溶癌剂或放射治疗结合在一起给药。本专利技术对对本领域提供一种提高细胞中的编程性细胞死亡效果并因此在增强化学治疗和放射治疗的抗肿瘤效果方面有效的方法。附图简要说明附图说明图1表明苔藓抑制素(bryostatin)1对PKC同工酶的剂量效应。图2证明与苔藓抑制素1的保温时间对PKC同工酶的影响。图3证明PKC-β的减量调节增强γ-照射的功效。图4表明PKC-β的高表达对辐射刺激的细胞死亡产生抗性。本专利技术的一个发现是在细胞中PKC抑制剂，尤其是一类特定的蛋白激酶C抑制剂降低或抑制抗凋亡效果的用途。因此，这些化合物可被用来增强化学治疗和放射治疗的抗肿瘤效果。本专利技术的方法可采用任何现有技术中已知的PKC抑制剂，包括不同同工酶的非特异性PKC抑制剂和特异性PKC抑制。现有技术中很容易获得关于PKC抑制剂及其制备方法的信息。例如，不同种类的PKC抑制剂及它们的制备描述在美国专利5621101，5621098，5616577，5578590，5545636，5491242，5488167，5481003，5461146，5270310，5216014，5204370，5141957，4990519和4937232中，它们均被本文引作参考。本专利技术优选使用有效抑制β同工酶的那些蛋白酶C抑制剂。一组适宜的化合物在现有技术中通常被以双吲哚马来酰亚胺或大环双吲哚马来酰亚胺描述。现有技术公认的双吲哚马来酰亚胺包括描述在美国专利5621098，5552396，5545636，5481003，5491242和5057614中的那些化合物，其中所有均被本文引作参考。大环双吲哚马来酰亚胺具体地由式I化合物所代表。这些化合物及其制备方法已公开在被本文引作参考的美国专利5,552,396中。根据本专利技术，这些化合物与其它抗肿瘤疗法结合在一起对需要这种治疗的哺乳动物进行给药。尤其是，这些化合物可被用来增强化学治疗和放射治疗的抗肿瘤效果。用于本专利技术方法的一类优选的化合物具有下面结构式 其中W为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合双环-、-稠合双环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3-、-CONH-、或-NHCO-；X和Y独立地为C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或X，Y和W结合在一起形成-(CH2)n-AA-；R1为氢或至多四个任选的独立选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)的取代基；R2为氢、CH3CO-、NH2或羟基；R3为氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5独立地为氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或和与它们键合的氮结合在一起形成饱和或不饱和的5或6元环；AA为氨基酸残基；m独立地为0，1，2或3；和n独立地为2，3，4或5，或其药物可接受的盐，前药或酯。用于本专利技术的更为优选的一类化合物由式I表示，其中-X-W-Y-部分包含4-8个原子，且可被取代或未被取代。最优选地，-X-W-Y-部分包含6个原子。用于本专利技术方法中的其它优选的化合物为式I的那些化合物，其中R1和R2为氢；W为取代的亚烷基、-O-、-S-、-CONH-、-NHCO-或-NR3-。尤其优选的化合物为式Ia化合物 其中Z为-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4为羟基、-SH、C1-C4烷基、(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)，或-NR5R6；R5为氢或C1-C4烷基；R6为氢、C1-C4烷基或苄基；p为0，1或2；和m独立地为2或3，或其药物可接受的盐，前药或酯。式Ia最优选的化合物为其中Z为CH2；和R4为-NH2-、-NH(CF3)或-N(CH3)2的那些。用于本专利技术方法的其它优选化合物为其中式I中的W为-O-，Y为取代的亚烷基，及X为亚烷基的化合物。这些优选的化合物由式Ib表示 其中Z为-(CH2)p-；R4为-NR5R6、-NH(CF3)，或-N(CH3)(CF3)；R5和R6独立地为H或C1-C4烷基；p为0，1或2；及m独立地为2或3，或其药物可接受的盐，前药或酯。最优选的式Ib化合物为其中p为1；及R5和R6为甲基的那些。由于它们包含碱性部分，因此式I，Ia和Ib化合物还以药物可接受的酸加成盐形式存在。通常采用的形成这些盐的酸包括无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如对甲苯磺酸，甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸和相关的无机和有机酸。这些药物可接受盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗肿瘤的方法，其包括将具有抗肿瘤效果的溶癌剂与蛋白激酶Ｃ抑制剂结合施用于需要这种治疗的哺乳动物，其中蛋白激酶Ｃ抑制剂增强溶癌剂的抗肿瘤效果。

【技术特征摘要】
US 1997-4-30 08/841,7381.一种治疗肿瘤的方法，其包括将具有抗肿瘤效果的溶癌剂与蛋白激酶C抑制剂结合施用于需要这种治疗的哺乳动物，其中蛋白激酶C抑制剂增强溶癌剂的抗肿瘤效果。2.权利要求1的方法，其中蛋白激酶C抑制剂为蛋白激酶C的β同工型的抑制剂并为双吲哚基马来酰亚胺或大环双吲哚基马来酰亚胺。3.权利要求1的方法，其中蛋白激酶C抑制剂为同工酶选择性的，且其中同工酶选择性选自β-1和β-2同工酶。4.权利要求3的方法，其中蛋白激酶C抑制剂具有下面的结构式其中W为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-，-稠合双环-、-稠合双环-(CH2)mO-、-NR3、-NOR3-、-CONH-或-NHCO-；X和Y独立地为C1-C4亚烷基、取代的亚烷基或X，Y和W结合在一起形成-(CH2)n-AA-；R1为氢或至多四个任选的独立选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4)烷基的取代基；R2为氢、CH3CO-、NH2或羟基；R3为氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5独立地为氢、C1-C4烷基、苯基、苄基、或和与它们键合的氮结合在一起形成饱和或不饱和的5或6元环；AA为氨基酸残基；m独立地为0，1，2或3；及n独立地为2，3，4或5，或其药物可接受的盐，前药或酯。5.权利要求4的方法，其中蛋白激酶C抑制剂具有下面的结构式其中Z为-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4为羟基、-SH、C1-C4烷基、(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5为氢或C1-C4烷基；R6为氢、C1-C4烷基或苄基；p为0，1或2；及m独立地为2或3，或其药物可接受的盐，前药或酯。6.权利要求4的方法，其中蛋白激酶C抑制剂具有下面的结构式其中Z为-(CH2)p-；R4为-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6独立地为H或C1-C4烷基；p为0，1或2；及m独立地为2或3，或其药物可接受的盐，前药或酯。7.权利要求4的方法，其中蛋白激酶C抑制剂包括(S)-3，4-[N，N′-1，1′((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-双-(3，3′-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮或其药物可接受的盐。8.权利要求1的方法，其中溶癌剂选自A...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR吉罗塞克，LE斯特拉姆，DK韦斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]