性功能障碍的治疗制造技术

诱导与性活动相关的平滑肌松弛的方法，它包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的蛋白激酶Ｃ的β同功酶抑制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】性功能障碍的治疗的制作方法本申请要求1996年8月22日提交的美国临时申请系列号60/023,425的优先权。本专利技术广泛地提供一种方法来诱导内皮依赖性血管舒张，平滑肌松弛，特别是与性功能，例如阴茎勃起(penile erection)、阴蒂充血和勃起有关的方面。本专利技术特别提供利用特定种类的同功酶选择性蛋白激酶C(PKC)抑制剂来治疗性功能障碍，例如糖尿病男性阳萎和女性唤醒、性欲高潮障碍。据报道，糖尿病男性阳痿的数字已高达50％。推测，糖尿病的神经病学并发症和血管并发症引起相关的勃起功能障碍。糖尿病动物模型以及人的研究揭示了在海绵体(corpus cavernosum)内阴茎动脉的病理学改变，自主神经的形态学改变和神经递质的消耗。海绵体平滑肌血管舒张和松弛引起阴茎勃起。充满腔隙的小动脉的舒张和这些腔隙周围海绵体平滑肌的松弛导致身体充血。腔隙相对包围海绵体的被膜伸展引起被膜下小静脉受压，限制血液流动并导致腔内压升高到接近平均系统动脉血压值。因此认为，损伤血管舒张和海绵体平滑肌松弛的机理可导致阳痿。通过释放胆碱能和非肾上腺素能、非胆碱能神经递质的神经以及使腔隙起皱并释放内皮产生的松弛因子的血管内皮可局部控制阴茎平滑肌的松弛。交感神经通过α-肾上腺素能机理引起阴茎平滑肌收缩并调节勃起阴茎的消肿。除了性腺机能减退的男性外，用雄性激素内科治疗产生的好处不比空白多。手术治疗可用于治疗与主动脉梗塞相关的能力下降；然而，如果不经心将支配阴茎的自主神经损伤，那么主动脉手术后，能力将丧失而不是改善。如果进行动脉内膜切除术或者如果在移植术过程中，在髂骨外动脉起端上方重建远端，那么可将该并发症减到最小。早期，外科通过分流术方法缓解阴茎异常勃起，如海绵体(corporaspongiosum)分流术可抑制随后的阳萎。另一种改善难治疗病人如患糖尿病型神经病病人能力的手术治疗是植入一阴茎假体，即在钝的硅化橡胶柱内部植入。然而，这不能引起完全勃起，该方法仅仅抑制性交过程中阴茎的弯曲。此外，在某些组，并发症率高。或者，已设计出一种可膨胀的假体装置，植入阴茎体的一侧。然后，将一相连的物质贮备器放到精囊周围的空间并将泵安置在阴囊中。依靠这些泵，可使阴茎在适宜的时间几乎完全勃起并在性交后松弛。象人们知道的那样，目前可利用的治疗阳痿特别是治疗糖尿病男性阳痿的方法不是完全令人满意的。在该领域中仍需要开发一种改善的方法来治疗阳痿特别是糖尿病男性阳痿。女性的性活动可分成几个广泛的区域欲望、唤醒和性欲高潮。研究表明，超过63％的女性在性活动唤醒或性欲高潮阶段显示功能障碍(Frank E等，1978.N Engl J Med 299111)。性障碍如交媾困难和阴道痉挛减少女性性活动的唤醒阶段。阴蒂响应能力受损导致性欲高潮障碍。女性性功能障碍的数字随年龄增加而增加(Goldstein M和Teng N.1991.Clin Geriatr Med 741；Thirlaway K等，1996.Quality of Life Res 581；Slob A等，1990.J Sex Martial Ther1659)。冠心病的血管危险因子也增加绝经后女性性功能障碍的可能性(Sadeghi-Nejad H等，1996.J Urol 155677A)。女性性功能障碍可引起内皮依赖性血管舒张和平滑肌松弛受损，它们反过来导致与性活动相关的血管依赖性受损。在性唤醒过程中，阴道血流增加反过来导致阴道延长和阴道液增加。在唤醒过程中，阴蒂血流增加导致阴蒂充血和勃起。在女性性活动唤醒阶段，这些血管依赖性受损可导致阴道润滑作用受损和/或阴道充血减少。这些血管异常可损伤性活动的唤醒和/或性欲高潮阶段。临床前新西兰雌性兔动脉粥样硬化模型证明了，动脉粥样硬化性损害减少骨盆神经刺激的阴道充血和阴蒂勃起(Park K等，1997.Int JImpot Res 927)。因此，抑制或逆转与内皮细胞功能障碍相关的血管功能障碍如动脉粥样硬化的药理学试剂可改善阴道和阴蒂对性唤醒的反应。该治疗化合物反过来可减少与性活动唤醒和性欲高潮降低相关的性功能障碍。另外，在同时共存欲望降低的女性中，减轻性活动唤醒和性欲高潮阶段的异常可增强参加性活动的欲望。本专利技术的目的是提供一种来引起与性活动相关的平滑肌松弛的方法。本专利技术的另一目的是提供一种方法来引起与性活动相关的血管舒张。本专利技术的另一目的是提供一种方法来治疗男性性功能障碍。本专利技术的另一目的是提供一种方法来治疗女性性功能障碍。通过一种或多种下列实施方案来提供本专利技术这些目的和其它目的。在本专利技术一个实施方案中，提供了一种引起与性活动相关的平滑肌松弛的方法，它包括给予需要该种治疗的病人治疗有效量的特定种类的蛋白激酶C抑制剂。在本专利技术另一实施方案中，提供了一种引起与性活动相关的血管舒张的方法，它包括给予需要该种治疗的病人治疗有效量的特定种类的蛋白激酶C抑制剂。在本专利技术另一实施方案中，提供了一种治疗男性性功能障碍的方法，它包括给予需要该种治疗的病人治疗有效量的特定种类的蛋白激酶C抑制剂。在本专利技术另一实施方案中，提供了一种治疗女性性功能障碍的方法，它包括给予需要该种治疗的女性病人治疗有效量的特定种类的蛋白激酶C抑制剂。本专利技术确定了治疗人类性功能障碍有效的化合物。本专利技术发现，利用特定种类的蛋白激酶C抑制剂，即蛋白激酶C的β-同功酶抑制剂，特别是PKC的β-同功酶选择性抑制剂可诱导血管舒张，平滑肌松弛，特别是与性活动相关的功能。因此，该化合物可在治疗上用于治疗性功能障碍，例如勃起损伤，糖尿病男性阳痿和女性唤醒和性欲高潮障碍。优选地，本专利技术方法利用那些有效地抑制β-同功酶的蛋白激酶C抑制剂。在先有领域中，一组适宜的化合物通常描述为二-吲哚基马来酰亚胺或大环二-吲哚基马来酰亚胺。先有领域中已充分认识的二-吲哚基马来酰亚胺包括美国专利5,621,098，5,552,396，5,545,636，5,481,003，5,491,242和5,057,614中所描述的那些化合物，所有这些文献引入本文供参考。特别地，由式I化合物代表大环二-吲哚基马来酰亚胺。在美国专利5,552,396中公开了这些化合物及其制备方法，将其引入本文供参考。将治疗有效量的这些化合物给予人以便诱导与血管舒张和平滑肌松弛相关的性活动，或者治疗性功能障碍。也可以将这些化合物作为预防剂给予可能患上述疾病的病人。在本专利技术方法中所使用的优选的化合物为式(I)化合物或其可药用盐，前体药物或酯 其中W为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的双环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-、或-NHCO-；X和Y独立地为C1-C4亚烷基、取代的亚烷基、或者X、Y、和W-起合并形成-(CH2)n-AA-；R1为氢或不超过4个取代或未取代的取代基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、-NR4R5-或-NHCO(C1-C4烷基)；R2为氢、CH3CO-、-NH2或羟基；R3为氢、-(CH2)m芳基、-C1-C4烷基、-C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.诱导与性活动相关的平滑肌松弛的方法，它包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的蛋白激酶C的β同功酶抑制剂。2.权利要求1方法，其中蛋白激酶C的β同功酶抑制剂为二-吲哚基马来酰亚胺或大环的二-吲哚基马来酰亚胺。3.权利要求1方法，其中抑制剂是β-同功酶选择性的并且其中该同功酶的选择性选自β-1和β-2同功酶。4.权利要求3方法，其中蛋白激酶C抑制剂为式(I)化合物或其可药用盐、前体药物或酯其中W为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-，、或-NHCO-；X和Y独立地为C1-C4亚烷基、取代的亚烷基、或者X、Y、和W-起合并形成-(CH2)n-AA-；R1为氢或不超过4个取代或未取代的取代基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、-NR4R5-或-NHCO(C1-C4烷基)；R2为氢、CH3CO-、-NH2或羟基；R3为氢、-(CH2)m芳基、-C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2-(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5独立地为氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮一起形成饱和的或不饱和的5或6元环；AA为氨基酸残基；m独立地为0，1，2，或3；并且n独立地为2，3，4或5。5.权利要求4方法，其中蛋白激酶C抑制剂为式(Ia)化合物或其可药用盐，前体药物或酯其中Z为-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4为羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5为氢或C1-C4烷基；R6为氢、C1-C4烷基或苄基；p为0，1，或2；并且m独立地为2或3。6.权利要求4方法，其中蛋白激酶C抑制剂为式(Ib)化合物或其可药用盐、前...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·R·吉劳塞克，D·K·维斯，L·E·斯特拉姆，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：