非晶形苯并噻吩类化合物、其制备方法及使用方法技术

无晶形形式的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物 ＊＊＊－ＯＲ↑［３］ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立为氢、－ＣＨ↓［３］、－ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、或－ＣＯＡｒ，其中Ａｒ为任选取代的苯基； Ｒ↑［２］选自：吡咯烷基、六亚甲基亚氨基、及哌啶基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
非晶形苯并噻吩类化合物、其制备方法及使用方法骨质疏松为由各种病因引起的一组疾病，但是其特征在于每单位体积的骨量净丢失。这种骨质丢失的后果和导致的骨折为骨骼不能再为机体提供足够的支持。最普通的骨质疏松之一与绝经有关。在月经停止后3-6年内，大多数妇女骨小梁隔(trabecular compartment)中骨量的丢失为约20％-约60％。这种快速的丢失一般与骨再吸收增加和形成有关。然而，再吸收循环是更主要的，其结果为骨量的净丢失。骨质疏松是绝经后妇女中最普通和严重的疾病。据估计仅仅在美国就有二千五百万妇女患有这种疾病。骨质疏松的结果对个人是有害的，而且由于其慢性以及该种疾病后果需要广泛和长期的帮助(住院和家庭护理)，因而引起巨大的经济损失。对于年龄较大的病人，情况尤是如此，尽管骨质疏松通常不认为是威胁生命的原因，但是有20％-30％的死亡率与老年妇女的髋部骨折有关。这种死亡率的大的比例与绝经后的骨质疏松直接有关。绝经后骨质疏松的作用在骨中最易受损的组织为小梁骨。这种组织通常指海绵状骨或松质骨，并且特别集中于所述骨的末端(关节附近)和脊柱的椎骨。小梁组织的特征为相互交联的小骨样结构以及构成骨外表面和中心轴的更坚硬和致密的皮层组织。这种小梁的交联网络为外侧皮层结构提供了外侧支持，并且对于总体结构的生物机械强度也是很关键的。在绝经后的骨质疏松中，主要是小梁的再吸收和丢失导致骨损坏和骨折。至于绝经后妇女的小梁丢失，认为最普通的骨折为那些与高度依赖小梁支持，例如椎骨、颈承重骨例如股骨和前臂有关的那些骨折是不令人吃惊的。的确，髋部骨折、collies骨折和椎骨粉碎性骨折是绝经骨质疏松的标志。治疗绝经后骨质疏松的最普遍接受的方法为雌激素替代疗法。尽管该疗法一般是成功的，但是病人对该疗法的依从性很低，这主要是由于雌激素治疗常常产生不需要的副作用。另外的治疗方法为给予双膦酸酯化合物，例如Fosama(Merck & Co.，Inc.)。在绝经前期，大多数妇女比同年龄的男性心血管疾病的发病率低。然而，在绝经后妇女心血管疾病的发病率缓慢上升至与男性中观察到的水平相当。这种保护作用的丧失与雌激素的丢失有关，具体讲与雌激素调节血清脂质水平的能力的丧失有关。人们对于雌激素调节血清脂质的能力的性质还没有很好理解，但是到目前为止的证据表明雌激素可以在肝脏向上调节低密度脂质(LDL)受体，以去除过量的胆固醇。另外，雌激素似乎对胆固醇的生物合成具有部分作用，并且对于心血管的健康具有有利作用。人们在文献中报道在雌激素替代疗法的绝经后妇女中血清脂质水平可以恢复至绝经前的浓度状态。因此，雌激素似乎为该种疾病的合理的治疗。然而，对于大多数妇女而言，雌激素替代疗法的副作用是不可接受的，因此限制了这种疗法的应用。故而对于该疾病的理想疗法为可以以与雌激素类似的方式调节血清脂质水平，但是避免所述的副作用，并且无雌激素治疗相关的危险的药物。大量结构上无关的化合物能够与雌激素受体相互作用且在体内产生独特的分布模式(profile)。具有体内典型“纯”拮抗剂(如，ICI164384)或相对“纯”的激动剂(如，17b-雌二醇)的分布模式的化合物代表着该分类中谱系的对立两端。在这两端之间存在SERM(“选择性雌激素受体调节剂”)，其以作为在某些所需的组织中(如，骨)的全部或部分激动剂，以及作为在生殖组织中的拮抗剂及少量激动剂而具有临床和/或临床前选择性为特征。在这种药理学分类中，个别的SERM可以根据在生殖组织中的活性分布模式进一步区别。雷洛昔芬，第二代SERM，在子宫组织中显示出潜在的有用的选择性，且比三苯基乙烯为基础的雌激素受体配合物具有明显的优点。因此，雷洛昔芬显示出至少很适于治疗绝经后并发症，包括骨质疏松症及心血管疾病。期望随着雌激素受体活性剂的药理学及分子生物学方面的进一步进展，更多的SERM亚类会随着对这些新的雌激素化合物类别治疗用途的理解增加而在未来更多的出现。尤其是雷洛昔芬的发展有些受到其物理性质的阻碍。如生物利用度及其生产。例如，雷洛昔芬一般是不溶性的，这可影响生物利用度。清楚的是，任何雷洛昔芬物理性质以及密切相关的化合物的进展都将潜在地提供一个更为有效的疗法而且增加了制造能力。因此，提供非晶形的雷洛昔芬及增加了溶解性的有关化合物、其制备方法、药物制剂和使用方法对本领域来讲是一个重大的贡献。本专利技术提供了非晶形形式的式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物 其中R1和R3独立为氢、-CH3、-CO(C1-C6烷基)、或-COAr，其中Ar为任选取代的苯基；R2选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基、及哌啶基。图表1说明用结晶或非晶形式的I化合物治疗的狗的血浆中雷洛昔芬的平均水平。本专利技术还提供了含有式I化合物的药物制剂。本专利技术还进一步提供了制备无晶形式的I化合物的方法。本专利技术还提供了式I化合物的应用方法，包括抑制骨损失或骨再吸收。在此说明化合物所用的通用术语具有其通常的意义。例如，术语“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的直或支链烷基。典型的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基及正丁基。术语“C1-C4烷氧基”指如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、及正丁氧基的基团。任选取代的苯基包括苯基以及由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟、或三(氯或氟)甲基等取代的苯基。术语“抑制”包括其通常所接受的意义，其包括禁止、预防、遏制、及减慢、停止、逆转、阻断、或改善所出的症状或效果。本专利技术优选的实施方案为其中R1和R3为氢，而R2是吡咯烷基、哌啶基或六亚甲基亚氨基的式I化合物。该优选组中代表性化合物包括6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩，6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩，及6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-六亚甲基亚氨基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。本专利技术更优选的产物为其中R2为哌啶基的式I化合物。该类更优选的代表性化合物包括6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。本专利技术的这些化合物可根据已确立的方法来制备，如在美国专利Nos.4133814，4418068及4380635和欧洲专利申请95306050.6(公开号0699672，Kjell等1995年8月30日提出，1996年3月6日公布)中详尽说明的方法，这些专利结合到本专利技术以作参考。另外也将1995年9月6日公布的欧洲专利申请号0670162A1中说明的信息结合到本专利技术以作参考。结晶形的盐酸雷洛昔芬可根据以下实施例部分中说明的方法来制备。术语“非晶形”包括一种物理状态，其可通过X-射线衍射及其它方式包括(但不限于此)偏光显微镜及差示扫描量热法来证实。一般地，该方法以具有6-羟基和2-(4-羟苯基)基团的苯并[b]噻吩为起始原料。将起始化合物保护、酰基化、脱保护而形成式I化合物。在以上提到的参考中也提供了这些化合物制备的另一些实例。本专利技术的式I化合物适于通过构成本专利技术另一特色的方法来制备，其包括在获得非晶形产物的条件下从其溶液中重新获得式I化合物。本专利技术的非晶形物质是通过将结晶形的式I化合物溶解于适当的溶剂或溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.无晶形形式的式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物其中R1和R3独立为氢、-CH3、-CO(C1-C6烷基)、或-COAr，其中Ar为任选取代的苯基；R2选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基、及哌啶基。2.根据权利要求1的化合物及其盐酸盐，其中R1和R3各自为氢，R2为哌啶基。3.根据权利要求1的化合物，其为6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。4.制备无晶形形式的式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的方法其中R1和R3独立为氢、-CH3、-CO(C1-C6烷基)、或-COAr，其中Ar为任选取代的苯基；R2选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基、及哌啶基；其方法包括在适当的溶剂中制备晶体形式的I化合物的溶液，然后喷雾干燥所述溶液而重新获得非晶形的式I化合物。5.根据权利要求4的方法，其中所述适当的溶剂为甲醇和水的混合液。6.根据权利要求4的方法，其中所述喷雾干燥在惰性气体存在下可有效进行。7.药物制剂，其包括根据权利要求1的化合物与药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂组合。8.抑制骨丢失或骨再吸收的方法，其包括给予需要此治疗的患者根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·W·库夫，A·L·塔克卡，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：