奥卡西平包膜片剂制造技术

本发明专利技术涉及含奥卡西平的制剂，如包膜片剂及生产所述制剂的方法。包膜片剂包括含有治疗有效量的中值粒径为４～１２μｍ的细碎奥卡西平的片剂核心和亲水性可渗透的外包衣层。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及奥卡西平(oxacarbazepine)制剂，尤其是包膜片剂及所述制剂的生产方法。奥卡西平，10，11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺，与Tegretol[(Novartis)卡马西平5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺)]一样，是治疗惊厥的首选药物。已知的剂型，如片剂和液体制剂，如悬浮液适于确保活性成分在血液中具有均匀的浓度，在较长的治疗期间内有规律地重复给药的情况下尤其如此。虽然如此，也总是需要开发新制剂，以改善例如现有制剂的生物利用度和顺应性等。EP0646374公开了一种带有含颜料的两层包衣(内层和外层)的奥卡西平制剂。外层含氧化铁。该双层包衣片剂避免了制剂在贮存过程中的非均匀变色。尽管存在奥卡西平的已知剂型，但仍需要提供改进的制剂。我们现在发现了易于加工成剂型的奥卡西平制剂，它们可改善奥卡西平的生物利用度并提高顺应性。因此，本专利技术一方面提供一种含奥卡西平的奥卡西平制剂，奥卡西平优选是中值粒径为约2～12μm，优选4～12μm，更优选4～10μm并且40μm筛上的最大残留量至多为5％，如2％的细颗粒。本专利技术的制剂可含有，如口服给药的药物制剂中常用的可药用赋形剂。在本专利技术的优选实施方案中，制剂可以是包膜片剂的形式，它包括a)含治疗有效量的奥卡西平和适于生产颗粒的其他赋形剂的片剂核心，所述奥卡西平优选是中值粒径为约2～12μm，优选4～12μm，更优选4～10μm并且40μm筛上的最大残留量至多为5％，如2％的细颗粒；和b)亲水性可渗透的外包衣层。本专利技术的制剂，如包膜片剂使用细小粒径和粒径分布狭窄的奥卡西平，这样可相对容易地配制成剂型，例如固体口服剂型，如片剂。此外，细小的粒径和粒径分布狭窄还有益于提高奥卡西平的生物利用度。并且制得的制剂也符合所有常规要求，如具有贮存稳定性和色泽稳定性。仅采用含颜料的单层包衣而无需含颜料的双层包衣可获得色泽稳定性。其优点是使得配制这些剂型的方法相对简单和有效。此外，例如对于给定剂量，如300mg，包衣中需使用较少量的颜料，如氧化铁(当采用时)。本专利技术在另一方面提供一种生产含奥卡西平的包膜片剂的方法，包括将中值粒径为约2～12μm，优选4～12μm，更优选4～10μm并且40μm筛上的最大残留量至多为5％，如2％的奥卡西平和任选的其它赋形剂制成中心核以及用亲水性可渗透的外包衣层包衣所述核的步骤。本专利技术优选提供一种生产含奥卡西平的包膜片剂的方法，包括将奥卡西平细磨至中值粒径为约2～12μm，优选4～12μm，更优选4～10μm并且40μm筛上的最大残留量至多为5％，如2％；掺入适于制粒的赋形剂；形成奥卡西平颗粒；采用常规制片方法将该颗粒压制成片剂核心以及用亲水性可渗透的外包衣层包衣该核心。在本专利技术的范围内，上下文中采用的术语定义如下术语“包膜片剂”是指可经口服给药的单剂量固体剂型，它可采用常规制片方法将奥卡西平与常用制片赋形剂压制为片剂核心，随后包衣该核心来生产。片剂核心可采用常规制粒方法，如湿法或干法制粒来生产，任选将颗粒粉碎，随后压片并包衣。制粒的方法如Voigt，loc.cit.，156～169页所述。用于生产颗粒的适宜赋形剂是例如任选具有流动调节特性的粉状填料，如滑石，二氧化硅，如Syloid型(Grace)合成非晶形无水硅酸，如SYLOID 244FP；微晶纤维素，如Avicel型(FMC Corp.)，例如AVICEL PH101，102，105，RC581或RC591、Emcocel型(MendellCorp.)或Elcema型(Degussa)；碳水化合物，如糖，糖醇、淀粉或淀粉衍生物，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、土豆淀粉、玉米淀粉、米淀粉、小麦淀粉或支链淀粉；磷酸三钙，磷酸氢钙或三硅酸镁；粘合剂，如明胶、西黄蓍胶、琼脂、藻酸、纤维素醚，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇或环氧乙烷均聚物，尤其是聚合度约为2.0×103～1.0×105和分子量约为1.0×105～5.0×106的均聚物，例如已知名称为Polyox(Union Carbide)的赋形剂，聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(povidones)，尤其是平均分子量为约1000并且聚合度为约500～2500的聚合物，还有琼脂或明胶；表面活性剂，如烷基硫酸盐类阴离子表面活性剂，如正十二烷基硫酸、正十四烷基硫酸、正十六烷基硫酸或正十八硫酸的钠、钾或镁盐，或者烷基醚硫酸盐类阴离子表面活性剂，如正十二烷氧基乙基硫酸、正十四烷氧基乙基硫酸、正十六烷氧基乙基硫酸或正十八烷氧基乙基硫酸的钠、钾或镁盐，或者链烷磺酸盐类阴离子表面活性剂，如正十二烷磺酸、正十四烷磺酸、正十六烷磺酸或正十八烷磺酸的钠、钾或镁盐，或者脂肪酸多元醇酯类的非离子表面活性剂，例如单月桂酸、单油酸、单硬脂酸或单棕榈酸的脱水山梨醇酯、三硬脂酸或三油酸的脱水山梨醇酯，脂肪酸多元醇酯的聚氧乙烯加合物，例如聚氧乙烯单月桂酸、单油酸、单硬脂酸、单棕榈酸、三硬脂酸或三油酸的脱水山梨醇酯，聚乙二醇脂肪酸酯，如聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯，尤其是Pluronics(BWC)或Synperonic(ICI)型的氧化乙烯/氧化丙烯嵌段聚合物。颗粒可采用本领域本身已知的方式生产，例如使用已知的湿法制粒方法生产“拼合(built-up)”型颗粒或“破碎(broken-down)”型颗粒。形成拼合型颗粒的方法可连续操作，包括例如同时用制粒溶液喷雾制粒物质并干燥，例如在转鼓制粒机、锅式制粒机、圆盘制粒机、流化床中通过喷雾干燥或喷雾固化进行；或者可不连续操作，例如在流化床中、在分批混合机或在喷雾干燥鼓中进行。优选生产破碎型颗粒的方法，该方法可以不连续进行，其中先用制粒溶液使制粒物质形成湿团块，将该团块粉碎或使其形成所需粒径的颗粒，然后将颗粒干燥。适于制粒步骤的设备是行星式混合机、低或高剪切混合机，包括挤出机和球化机(spheroniser)在内的湿法制粒设备包括，例如Loedige，Glatt，Diosna，Fielder，Collette，Aeschbach，Alexanderwerk，Ytron，Wyss&Probst，Werner&Pfleiderer，HKD，Loser，Fuji，Nica，Caleva和Gabler公司的设备。制粒物质由粉碎的，优选细粉碎的奥卡西平和上述提到的赋形剂，例如粉末填料，如AVICEL型微晶纤维素组成。AVICEL PH 102特别适宜。根据所用的方法，制粒物质可以是预混物形式，或可通过将奥卡西平与一种或多种赋形剂混合或者将赋形剂混入奥卡西平中制得。优选将湿颗粒干燥，例如以所述方式在托盘式干燥器或流化床中进行干燥。根据另一种方法，片剂核心使用所谓的压缩方法或干法制粒方法生产，其中将活性成分与赋形剂压缩形成相对较大的模制品，例如料块或料带，它们通过研磨粉碎，将粉碎的物质压缩制成片剂核心。用于压缩方法的适宜赋形剂优选那些适用于常规直接压缩方法的赋形剂，例如干粘合剂，如淀粉，例如土豆、小麦和玉米淀粉，微晶纤维素，例如以Avicel，Filtrak，Hewe本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制剂，含有中值粒径为约２～１２μｍ，优选４～１２μｍ，更优选４～１０μｍ并且４０μｍ筛上的最大残留量至多为５％，如２％的奥卡西平。

【技术特征摘要】
CH 1997-2-14 331/971.一种制剂，含有中值粒径为约2～12μm，优选4～12μm，更优选4～10μm并且40μm筛上的最大残留量至多为5％，如2％的奥卡西平。2.一种包膜片剂，含有中值粒径为约2～12μm，优选4～12μm，更优选4～10μm并且40μm筛上的最大残留量至多为5％，如2％的奥卡西平。3.一种包膜片剂，包括a)含治疗有效量的奥卡西平和适于生产颗粒的其他赋形剂的片剂核心，所述奥卡西平优选是中值粒径为约4～12μm，更优选4～10μm并且40μm筛上的最大残留量至多为5％，如2％的细颗粒；和b)亲水性可渗透的外包衣层。4.权利要求3的包膜片剂，它包括a)含治疗有效量的奥卡西平和适于生产干燥颗粒的其他赋形剂的片剂核心，所述奥卡西平优选是中值粒径为约6～8μm并且40μm筛上的最大残留量为2％的细颗粒。5.权利要求3或4的包膜片剂，包含含有白色颜料、氧化铁颜料和任选其它赋形剂的亲水性可渗透的外...

【专利技术属性】
技术研发人员：B施鲁特曼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]