【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抑制诸如基质金属蛋白酶，尤其是间质胶原酶的金属蛋白酶，以及TNFα-转化酶和相关的脱落酶的化合物，因而可用于治疗具有通过抑制这类金属蛋白酶而减轻病症的哺乳动物。基质金属蛋白酶(“MMP”)是包括在连接组织的降解和重建中的一族蛋白酶(酶类)。该族内肽酶的成员所在的各种细胞类型属于连接组织或与连接组织相关，如成纤维细胞、单细胞、巨噬细胞、内皮细胞、以及侵害性或转移性肿瘤细胞。MMP表达被局部组织环境中的生长因子和细胞因子刺激性，这些酶在其中作用于胞外基质的特异性降解蛋白成分，如胶原、蛋白聚糖(蛋白芯)、纤连蛋白和层粘蛋白。这些普遍存在的胞外基质成分存在于关节衬里、间连组织、基膜、和软骨中。胞外基质被MMP过量降解与许多疾病的病因有关，包括风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、骨吸收疾病(如骨质疏松)、慢性阻塞性肺病、再狭窄、与中风有关的脑出血、牙周病、异常血管生成、肿瘤侵害和转移、角膜和胃溃疡、皮肤溃疡、动脉瘤疾病、和糖尿病并发症。因此，MMP抑制被认为是治疗性介入的良好目标。这些MMP都具有许多性质，包括锌和钙依赖性，酶原分泌，和40-50％氨基酸序列同系现象。MMP族由至少15种酶组成，并包括胶原酶、溶基质素、明胶酶、基质溶素、金属弹性蛋白酶和膜-型MMP，在下面更详细讨论。间质胶原酶催化天然胶原I，Il和III型裂解的开始和速率-限制。胶原，哺乳动物的主要结构蛋白，是许多组织，例如，软骨、骨、腱和皮肤基质的基本成分。间质胶原酶是非常专一性的基质金属蛋白酶，它裂解这些胶原给出两个片段，它们在生理温度自动变性，变得容易被不太专一的酶裂解。由胶原酶引...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、及其药用盐、前药、单个异构体、异构体混合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环，杂环烷基，杂烷基，或－（亚烷基）－Ｃ（Ｏ）－Ｘ，其中Ｘ是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，杂芳氧基，羟基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，或杂芳基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；Ｒ↑［３］是氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环烷基，杂烷基，（二苯基甲基）烷基，或－（亚烷基）－Ｃ（Ｏ）－Ｘ，其中Ｘ是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，杂芳氧基，羟基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，或杂芳基；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［１］或者Ｒ↑［２］与它们所连接的原子一起形成杂环氨基；Ｒ↑［１０］是－ＮＲ↑［１１］ＯＲ↑［１２］其中：Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立地选自氢，烷基或芳烷基；Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］独立地选自氢，...
【技术特征摘要】
US 1997-1-23 60/036,714;US 1997-10-16 60/062,2091.式(I)化合物、及其药用盐、前药、单个异构体、异构体混合物其中R1和R2独立地选自氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环，杂环烷基，杂烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，杂芳氧基，羟基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，或杂芳基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；R3是氢，烷基，烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环烷基，杂烷基，(二苯基甲基)烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，杂芳氧基，羟基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，或杂芳基；或R3和R1或者R2与它们所连接的原子一起形成杂环氨基；R10是-NR11OR12其中R11和R12独立地选自氢，烷基或芳烷基；R20和R21独立地选自氢，烷基，杂烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳烷基，或杂芳烯基；或R20和R21在以下(i)或(ii)情况下不与它们所连接的碳原子一起形成杂环氨基或非强制性取代的四氢吡啶或六氢丫庚因环；或R20或R21与R3一起形成亚烷基；条件是R20和R21在以下(i)或(ii)情况下不与它们所连接的氮原子一起形成吗啉代环(i)当R1和R3是氢，R2是芳烷基时；或(ii)当R1和R3与它们所连接的原子一起形成四氢异喹啉环，而R2是氢时。2.根据权利要求1的化合物，其中R10是-NHOH。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成杂环氨基。4.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中由R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成的杂环氨基是a)被选自芳基，杂芳基，酰基，-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)，-OR[其中R是芳基或杂芳基]，或-S(O)nR[其中n是0至2的整数，R是芳基或杂芳基]的取代基取代的哌啶子基环或b)被选自芳基，杂芳基，-SO2芳基，或-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)的取代基取代的哌嗪子基环。5.根据权利要求4的化合物，其中由R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成的哌啶子基环或哌嗪子基环上的取代基是在4-位。6.根据权利要求1-5任意一项的化合物，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，而R3是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，或杂烷基。7.根据权利要求6的化合物，其中杂环是被酰基，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)非强制性地N-取代的哌啶子基，如果由R20和R21形成的杂环是哌啶子基，则R3是氢，而如果由R20和R21形成的杂环是哌嗪子基，则R3是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，或杂烷基。8.根据权利要求1-5的化合物，其中R1是氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，或杂烷基；R2是氢；而R3是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，或杂烷基。9.根据权利要求8的化合物，其中R1是2-丙基，叔丁基，(1-甲基-1-甲硫基)乙基，1-羟基乙基，叔丁氧基甲基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丙基，正丙基，苄基，苯基，4-氟苯基，环己基，苯硫基甲基，苄硫基甲基，噻吩-2-基硫基甲基，吡啶-2-基硫基甲基，4-(苄氧羰基氨基)丁基，或苄氧基甲基，而R3是氢，N，N-二甲基氨基乙基，或吡啶-3-基甲基。10.根据权利要求4-9任意一项的化合物，其中在由R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成的哌啶子基环上的取代基是苯基，苯氧基，4-(咪唑-1-基)苯氧基，5-氯吡啶-2-基氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，4-氟苯基，4-氯苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基，4-氰基苯甲酰基，4-氯苯磺酰基，苯硫基，吡啶-4-基硫基，吡啶-2-基硫基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基硫基，5-苯基噻唑-2-基，5-氟吲哚-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-苯基咪唑-2-基，苯并咪唑-2-基，4-甲基苯硫基，4-氯苯硫基，4-氰基苯基，4-氟苯基氨基羰基，4-氟苯甲酰基，5-氯吲哚-3-基，5-氯苯并三唑-1-基，6-甲基吲哚-3-基，5-氟吲哚-3-基羰基，6-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，4-氯吲哚-3-基，7-甲基吲哚-3-基，5-氰基吲哚-3-基，6-氰基吲哚-3-基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，喹啉-3-基，5-氯苯并咪唑-1-基，吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2-基氧基，萘-1-基，萘-2-基，1，2，3，6-四氢-β-咔啉，7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基，8-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基，7-氟-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基，8-氟-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基。11.根据权利要求8-10任意一项的化合物，其中R1是正-丙基，2-丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，或2，2-二甲基丙基；R3是氢；在由R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成的哌啶子基环上的取代基是4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2-基氧基，或5-氯吡啶-2-基氧基；而R1和R2所连接的碳原子具有R立体化学。12.根据权利要求11的化合物，其中R1是2-丙基，而在由R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成的哌啶子基环上的取代基是5-氯吡啶-2-基氧基，即N-羟基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺。13.根据权利要求8或9的化合物，其中在由R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成的哌嗪子基环上的取代基是4-氯苯基，4-氰基苯基，5-氯吡啶-2-基，5-硝基吡啶-2-基，5-溴吡啶-2-基，4-苄氧基苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，吡啶-4-基，2-苯基苯并噁唑-5-基，4-联苯氨基羰基，4-苯氧基苯基氨基羰基，4-苄氧基苯基氨基羰基，4-氯苯基氨基羰基，或5-三氟甲基吡啶-2-基，R3是氢。14.根据权利要求13的化合物，其中R1是正丙基，2-丙基，或2-甲基丙基且R1和R2所连接的碳原子具有(R)立体化学。15.根据权利要求14的化合物，其中R1是2-丙基而在由R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成的哌嗪子基环上的取代基是4-氯苯基，即N-羟基-2-(R)-2-{4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺。16.根据权利要求1或2的化合物其中R3和R1与它们所连接的原子一起形成杂环氨基；R2是氢；和R21是芳基，芳烷基，或杂芳烷基。17.根据权利要求1-4任意一项的化合物，其中R3和R1与它们所连接的原子一起形成杂环氨基，R2是氢。18.根据权利要求17的化合物，其中由R3和R1与它们所连接的原子一起形成的杂环氨基是哌啶子基，或非强制性取代的哌嗪子基环。19.根据权利要求18的化合物，其中由R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成的哌啶子基环或哌嗪子基环上的取代基是在4-位。20.根据权利要求19的化合物，其中由R3和R1与它们所连接的原子一起形成的哌嗪子基在4-位的氮上被选自烷基，卤代烷基，环烷基烷基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，-(亚烷基)COORa(其中Ra是烷基)，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-CONR’R”，或-(亚烷基)CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)的取代基非强制性地取代。21.根据权利要求20的化合物，其中在由R3和R1与它们所连接的原子一起形成的哌嗪子基环上的取代基是乙酰基，甲酰基，吡啶-3-基甲基，N，N-二甲基氨基磺酰基，吗啉-4-基羰基，1，4-吡嗪-2-基羰基或-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)。22.根据权利要求17-21任意一项的化合物，其中由R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成的哌啶子基环上的取代基是苯基，苯氧基，4-(咪唑-1-基)苯氧基，5-氯吡啶-2-基氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，4-氟苯基，4-氯苯甲酰基，4-氰基苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基，4-氯苯磺酰基，苯硫基，吡啶-4-基硫基，吡啶-2-基硫基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基硫基，5-苯基噻唑-2-基，5-氟吲哚-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-苯基咪唑-2-基，苯并咪唑-2-基，4-甲基苯硫基，4-氯苯硫基，4-氰基苯基，4-氟苯基氨基羰基，4-氟苯甲酰基，5-氯吲哚-3-基，5-氯苯并三唑-1-基，6-甲基吲哚-3-基，5-氟吲哚-3-基羰基，6-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，4-氯吲哚-3-基，7-甲基吲哚-3-基，5-氰基吲哚-3-基，6-氰基吲哚-3-基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，喹啉-3-基，5-氯苯并咪唑-1-基，吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2-基氧基，萘-1-基，萘-2-基，7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基，8-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基，7-氟-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基，8-氟-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮-5-基，或1，2，3，6-四氢-β-咔啉。23.根据权利要求22的化合物，选自由如下组成的一组N-羟基-1-[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羟基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羟基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]-4-甲酰基哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羟基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)-哌啶-1-磺酰基]-4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羟基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；和N-羟基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺。24.根据权利要求19的化合物，其中由R3和R1与它们所连接的原子一起形成的杂环氨基是哌啶子基环，其中在由R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成的哌嗪子基环上的取代基是4-氯苯基，4-氰基苯基，5-氯吡啶-2-基，5-硝基吡啶-2-基，5-溴吡啶-2-基，4-苄氧基苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，吡啶-4-基，2-苯基苯并噁唑-5-基，4-联苯氨基羰基，4-苯氧基苯基氨基羰基，4-苄氧基苯基氨基羰基，4-氯苯基氨基羰基，或5-三氟甲基吡啶-2-基。25.根据权利要求19的化合物，其中由R20和R21与它们所连接的氮原子一起所形成的哌嗪子基环是在4-位被选自芳基，杂芳基，-SO2芳基，或-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)的取代基非强制性地取代，而其中由R3和R1与它们所连接的原子一起所形成的哌嗪子基环是在4-位的氮原子上被选自烷基，卤代烷基，环烷基烷基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，-(亚烷基)COORa(其中Ra是烷基)，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-CONR’R”，或-(亚烷基)CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)的取代基非强制性地取代。26.根据权利要求19的化合物，其中由R20和R21与它们所连接的氮原子一起所形成的哌嗪子基环是在4-位被选自芳基，杂芳基，-SO2芳基，或-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基)的取代基取代，而其中由R3和R1与它们所连接的原子一起形成的杂环氨基是吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1，1-二氧化物，或2，2-二甲基硫代吗啉代环。27.根据权利要求1或2的化合物，其中R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成非强制性取代的1，2，3，6-四氢吡啶环。28.根据权利要求27的化合物，其中1，2，3，6-四氢吡啶环在4-位被取代。29.根据权利要求27或28的化合物，其中在1，2，3，6-四氢吡啶环上的取代基是芳基或杂芳基环。30.根据权利要求27-29任意一项的化合物，其中在1，2，3，6-四氢吡啶环上的取代基是苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，5-氯吲哚-3-基，5-氟吲哚-3-基，或3，4-二氟苯基，R3是氢。31.根据权利要求27-30任意一项的化合物，其中R1是氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，或杂烷基；R2是氢；而R3是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，或杂烷基。32.根据权利要求31的化合物，其中R1是2-丙基，叔丁基，(1-甲基-1-甲硫基)乙基，1-羟基乙基，叔丁氧基甲基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丙基，正丙基，苯基，4-氟苯基，环己基，苯硫基甲基，苄硫基甲基，噻吩-2-基硫基甲基，吡啶-2-基硫基甲基，4-(苄氧羰基氨基)丁基，或苄氧基甲基。33.根据权利要求32的化合物，其中R1是4-氟苯基，1，2，3，6-四氢吡啶环上的取代基是4-氟苯基，R1和R2所连接的碳原子的立体化学是(R)，即N-羟基-2-(R)-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-磺酰基]氨基}乙酰胺。34.根据权利要求27或28的化合物，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，而R3是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，或杂烷基。35.根据权利要求34的化合物，其中杂环是被酰基，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”独立地选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯A布罗卡，杰弗里A坎贝尔，阿林杜L卡斯特哈诺，贾恩J陈，罗伯特T亨德里克斯，迈克尔J梅尔尼克，基思AM沃克，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，阿戈龙药品公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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