适于口服的、包含L-肉碱或链烷酰基-L-肉碱与2-氨基乙磺酸的非吸湿性盐的固体组合物制造技术

本发明专利技术公开了Ｌ－肉碱或低级链烷酰基－Ｌ－肉碱与２－氨基乙磺酸的稳定且非吸湿性的盐，它们适于制备用作人用的饮食／营养增补剂和用作兽用的饲料增补剂的固体组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及L-肉碱和低级链烷酰基-L-肉碱的稳定的、非吸湿性的、药理学上可接受的盐，它们适合制备固体的、可口服给药的组合物。本专利技术还涉及这样的组合物。L-肉碱及其链烷酰基衍生物的各种治疗用途是已知的。例如，在心血管领域，L-肉碱可用于治疗急性和慢性心肌缺血、心绞痛、心力衰竭和心律失常。在肾病学领域，给那些采用常规血液透析法进行治疗的慢性尿毒症患者服用L-肉碱，以对抗肌无力和肌痉挛的发作。其他治疗用途涉及HDL∶LDL+VLDL比率和全胃肠外营养的正常化。还已知，L(-)-肉碱及其链烷酰基衍生物的盐存在与那些所谓的内盐相同的治疗或营养活性，因此可用于它们所用的地方，所提供的这些盐是“药理学上可接受的”，即，它们没有不需要的毒性或副作用。实际上，选择内盐还是真正的L(-)-肉碱或链烷酰基-L(-)-肉碱盐，本质上将取决于有效性、经济和药剂学原因，而不是治疗或营养原因。本专利技术的目的是提供L-肉碱和低级链烷酰基-L-肉碱的稳定而非吸湿性的盐，与它们的内盐相应物相比，它们具有增强的治疗和/或营养功效。因此，应当清楚地理解，本专利技术的盐的功用并不局限于它们与相应的内盐相比的更低的吸湿性和更高的稳定性，而且在于由它们的阴离子部分提供的盐整体上的综合治疗和/或营养价值。因此，这一价值不再仅仅归功于该盐的“肉碱”部分。由于它们缺乏吸湿性，这些盐可以容易地化合，特别是制备成固体的、可口服的组合物。正如药学专家所熟知的那样，加工吸湿产品时，在储存和其加工过程中都必需使用湿度控制室。另外，完成后的产品必须包装在密封的泡罩(blister)中，以避免因湿度产生的不良后果。无论是原材料的储存，还是它们的加工和包装，所有这些都牵涉到额外成本。在工业化国家的人口中，有越来越多的运动员(专业或业余的)和健康的人使用食品增补剂或“营养剂”(nutraceuticals)。从前使用L-肉碱或含有L-肉碱的食品增补剂，是因为它能促进脂肪酸的氧化，使骨胳肌可获得大量能量，由此使运动员的肌肉增强并使其中乳酸的积聚减少。健康的人使用这些食品增补剂作为健康食物，即，目的是有助于血清脂肪水平的降低和各种胆固醇成分间的比率的正常化，以预防发生脂质代谢性疾病。据估计，非凭处方出售的L-肉碱及其衍生物的量是凭处方出售的量的两倍。美国销售的食品增补剂或营养剂相当于大约2500亿美元，而估计的欧洲市场的销售金额大约为5000亿美元(食品标记新闻(FoodLabeling News)，1994年，“营养剂”市场据说很大，3月，第2卷，第25号；国王通讯集团公司，1993年，全球市场中的“营养剂”食品、饮料。食品与饮料日报(Food and Drink Daily)，4月，第3卷，第503号)。有一些L-肉碱的非吸湿性的盐是已知的。例如，1990年12月21日申请的专利EP 0 434 088(LONZA)公开了非吸湿性L(-)肉碱L(+)酒石酸盐(2∶1)(不过，D.Müller和E.Strack在1972年4月的Hoppe Seyler’s Z.Physiol.Chem.353，第618-622页中描述了该盐的制备和物理化学特性)可用于制备适于口服的固体剂型。但是，该盐存在一些缺点，诸如，经长期储存后，会有微量三甲胺释放出来，使该产品产生一种令人不愉快的腥臭味。另外，L(-)-肉碱L(+)-酒石酸盐(2∶1)在相对温度稍超过60％时就会潮解。而且，L-(+)-酒石酸不能与链烷酰基-L-肉碱类，如乙酰L-肉碱，生成非吸湿性盐。本专利技术的上述目的，即，提供一种L-肉碱和低级链烷酰基-L-肉碱的新的、稳定的、非吸湿性的药理学上可接受的盐，其中阴离子部分有助于该盐的治疗和/或营养价值，是通过式(I)的盐实现的，其中该盐的阴离子是2-氨基乙磺酸(或牛磺酸)的阴离子 其中R是氢或具有2-5个碳原子的直链或支链低级链烷酰基。优选的盐是其中R选自乙酰、丙酰、丁酰、戊酰和异戊酰基的那些。牛磺酸或2-氨基乙磺酸是人体中最丰富的氨基酸之一，已在中枢神经系统和骨胳肌中发现了它们，并发现它们集中在脑和心脏中。长期以来，已知它是哺乳动物生长和发育过程中的必需营养素，事实上，它存在于母乳中，对于小脑和视网膜的发育尤其重要。牛磺酸还完成非常重要的代谢功能在胆汁中，胆汁酸与牛磺酸结合，分别形成甘氨胆酸和牛磺胆酸。胆汁酸的盐具有重要的降低溶液表面张力的性能。由于此原因，它们是极佳的乳化剂，并在肠中在脂质的摄取和消化中起到重要作用。这些重要的代谢和营养特性使得牛磺酸，当其与L-肉碱结合时，对L-肉碱的功能起到补充作用。事实上，牛磺酸通过帮助脂肪酸的乳化和消化，产生了与后来的L-肉碱产生的代谢活性互补的活性，即，用于生成能量的脂肪酸的氧化作用。该盐的两部分(即L-肉碱和牛磺酸)的代谢作用的这种互补性，特别适用于人或动物的营养，无论是在生理学状况，即在健康状态下，还是在儿童及成人的吸收障碍综合征中均适用。由于牛磺酸促进了更多的能量输出，这种新的盐证明特别可用作运动员(专业或业余的)的食品增补剂。对于健康的人，它们可以作为健康食品，因为它们促进了脂肪的消化，预防了脂质代谢性疾病的发生。式(I)的盐是非吸湿性的，在长期储存时有高度稳定性。以下非限制性的实施例显示了按照本专利技术的一些非吸湿性盐的制备。实施例1L-肉碱2-氨基乙磺酸盐(ST 1290)的制备P6，15行结构式将L-肉碱内盐(3.2g；0.02mol)和牛磺酸(2.5g；0.02mol)溶于水(终体积100mL)。所得溶液真空浓缩。将残余物溶于异丁醇，所得混合物真空浓缩以除去水。将该粗反应产物悬浮于丙酮中。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤。得到5.6g固态的、非吸湿性固体。M.P.＝170℃(分解)[α]D25＝-15.9(c＝1％，H2O)HPLC固定相SGE-SAX(5μm)250×4.0mm，t＝25℃洗脱剂CH3CN/KH2PO450mM 72/28 pH5.6流速0.75mL/分RtL-肉碱11.9分钟 51.3％Rt牛磺酸9.7分钟44.3％H2O(K.F.法)5.7％对C9H21N2O6S的元素分析C％ H％ N％计算值(有5.7％水) 35.72 7.63 9.25实测值 35.32 8.31 9.10NMR D2O δ 4.4(m，1H，CHOH)；3.3(4H，m，N+CH2；NH2CH2)；3.1-3.0(13H，d+s，(CH3)3N+；CH2SO3)；2.2(2H，d，CH2COO)实施例2乙酰L-肉碱2-氨基乙磺酸盐(ST 1294)的制备如实施例1中所述，制备乙酰L-肉碱2-氨基乙磺酸盐。得到固体的、非吸湿性化合物。M.P.＝140℃(分解)[α]D25＝-15.06(c＝1％，H2O)HPLC固定相Spherisorb SCX(5μm)250×4mm，t＝25℃洗脱剂CH3CN/NH4H2PO450mM 60/40 pH 4流速 0.75mL/分Rt乙酰L-肉碱12.08分钟 54％Rt牛磺酸4.711分钟 41％H2O6.4％对C11H24N2O7S的元素分析C％ H％ N％计算值(有6.4％水)37.65 7.61 7.98实测值 36.86 7.45本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的、Ｌ－肉碱或链烷酰基－Ｌ－肉碱与２－氨基乙磺酸的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ是氢，或具有２－５个碳原子的直链或支链低级链烷酰基。

【技术特征摘要】
IT 1997-4-1 RM97A0001841.式(I)的、L-肉碱或链烷酰基-L-肉碱与2-氨基乙磺酸的盐其中R是氢，或具有2-5个碳原子的直链或支链低级链烷酰基。2.权利要求1所述的盐，其中R选自乙酰、丙酰、丁酰、戊酰和异戊酰基。3.一种组合物，它包含作为活性成分的、如权利要求1或2定义的通式(I)的盐。4.权利要求3所述的组合物，它进一步包含一种或多种选自药理学上可接受的赋...

【专利技术属性】
技术研发人员：N斯卡费塔，MO廷提，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]