＊＊＊ （Ⅰ） 基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）为一组与结缔组织和基膜的病理性破坏有关的酶。这些含锌的内肽酶由数个酶亚类组成，包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。ＴＮＦ－α转化酶（ＴＡＣＥ，为促炎细胞因子）可以催化膜结合ＴＮＦ－α前体蛋白形成ＴＮＦ－α。因此预期小分子的ＭＭＰｓ和ＴＡＣＥ抑制剂可以用于治疗多种疾病。本发明专利技术提供基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）和ＴＮＦ－α转化酶（ＴＡＣＥ）的低分子量非肽抑制剂。它们可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、糖尿病（胰岛素抗性）以及ＨＩＶ感染。本发明专利技术的化合物由式（Ⅰ）代表，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如说明书中所述。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术的背景基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理性破坏有关的酶。这些含锌的内肽酶由数个酶亚类组成，包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。在这几类酶中，已显示明胶酶是与肿瘤的生长和扩散最密切相关的MMPs。已知在恶性肿瘤中，明胶酶的表达水平升高，明胶酶能降解可导致肿瘤转移的基膜。最近也表明实体瘤生长所需的血管生成从其病因学来说也具有明胶酶成分。而且，有证据提示明胶酶与动脉粥样硬化相关的蚀斑破裂(plaque rupture)有关。由MMPs介导的其它疾病有再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统的炎症疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、异常的伤口愈合、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节损伤后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜的早期破裂(premature rupture)、炎性肠道疾病、牙周病、老年性视网膜黄斑变形、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren’s综合征、近视、眼瘤、眼血管生成/新血管生成和角膜移植排斥反应。有关基质金属蛋白酶的最新综述可见(1)基质金属蛋白酶抑制剂研究的最新进展，R.P.Beckett，A.H.Davidson，A.H.Drummond，P.Huxley和M.Whittaker，Research Focus，第1卷，16-26，(1996)，(2)Curr.Opin.Ther.Patents(1994)4(1)7-16，(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2743-762，(4)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(2)1087-110，(5)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12)1287-1196。THF-α转化酶(TACE)可催化由膜结合的THF-α前体蛋白形成THF-α。THF-α是一种促炎细胞因子，目前认为该因子在类风湿性关节炎、脓毒性休克、移植排斥反应、恶病质、贫血、炎症、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎性疾病、炎性肠道疾病、胰岛素抗性和HIV感染以及它的为文献所充分证明的抗肿瘤特性中起作用。例如，用抗-THF-α抗体和转基因动物进行的研究证实，阻断THF-α的形成可抑制关节炎的进展。这种观察近来也扩大到人。因此预期小分子的MMPs和TACE抑制剂可以有效用于治疗多种疾病。虽然已经鉴定并在各种文献中描述了多种MMP和TACE抑制剂，但是绝大多数此类分子为肽或肽-样化合物，它们具有与这类化合物相同的生物利用度和药代动力学的普遍问题，以致限制它们的临床效果。为了上述疾病的有效的长期治疗，因而非常需要低分子量、强效及长效、口服可生物利用的MMPs和/或TACE抑制剂。近来出现了两篇参考文献(美国专利5455258和欧洲专利申请606，046)，这两篇文献公开了芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸(hydroxyamic acid)。这些文献包括了CGS 27023A代表的化合物。它们是到目前为止公开的唯一的非肽类基质金属蛋白酶抑制剂。 CGS 27023ASalah等在Liebigs Ann.Chem.195，(1973)中公开了通式1的部分芳基取代的硫代和芳基取代的磺酰基乙酰氧肟酸衍生物。制备这些化合物以研究Mannich反应。随后对它们进行了抗真菌活性试验。 美国专利4,933,367中公开了部分砜羧酸类化合物。表明这些化合物显示低血糖活性。本专利技术的概述本专利技术涉及新的低分子量的非肽基质金属蛋白酶(MMPs)和TNF-α转化酶(TACE)抑制剂，它们可以用于治疗治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、糖尿病(胰岛素抗性)以及HIV感染。根据本专利技术，我们提供通式I的一组化合物及其药学上可接受的盐 其中R1为1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；6-10个碳原子的芳基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；3-8个碳原子的环烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；或其中杂芳基为具有一个或两个独立选自O、S或N的杂原子的5-10元单环或双环的杂芳基-(CH2)0-6-，并可任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；A为-S-、-SO-或SO2-；R2和R3独立选自氢；1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；7-16个碳原子的芳烷基，其中芳基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和的5-10元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；R8R9N-C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基，其中R8和R9独立选自C1-C6-烷基，或者R8和R9与插入的氮一起形成任选含有氧原子的5-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基；或其中杂芳基为具有一个或两个独立选自O、S或N的杂原子的5-10元单环或双环的杂芳基-(CH2)0-6-，并可任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；R4为氢；1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的苯基或萘基；任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的C3-C8环烷基或双环烷基；含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和的5-10元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷氨基烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基或S(O)n-芳基其中n为0或1或2、OCOO烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COO-C1-C6烷基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、NR6SO2芳基、NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊其中：Ｒ↑［１］为１－１８个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；具有１－３个双键的３－１８个碳原子的链烯基，任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代； 具有１－３个三键的３－１８个碳原子的炔基，任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；６－１０个碳原子的芳基，任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；３－８个碳原子的环烷基，任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代； 含有一个选自Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［７］的杂原子的饱和或不饱和单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；或其中杂芳基为具有一个或两个独立选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的５－１０元单环或双环的杂芳基－（ＣＨ↓［２］）↓［０－６］ －，并可任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；Ａ为－Ｓ－、－ＳＯ－或ＳＯ↓［２］－；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立选自氢；１－１８个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；具有１－３个双键的３－１８个 碳原子的链烯基，任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；具有１－３个三键的３－１８个碳原子的炔基，任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；７－１６个碳原子的芳烷基，其中芳基任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代； １３－１８个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；８－１６个碳原子的芳基链烯基，其中芳基任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；４－１２个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，任选被一个或两 个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；含有一个选自Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［７］的杂原子的饱和或不饱和的５－１０元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］Ｎ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基芳基－Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［６］－烷基，其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］与插入的氮一起形成任选含有氧原子的５－７元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基；或其中杂芳基为具有一个或两个独立选自Ｏ、Ｓ或Ｎ 的杂原子的５－１０元单环或双环的杂芳基－（ＣＨ↓［２］）↓［０－６］－，并可任选被一个或两个独立选自Ｒ↑［５］的基团取代；Ｒ↑...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：MA文卡特桑，GT格罗苏，JM达维斯，胡百华，MJ奥德尔，DC科勒，JL巴克，MP雅各布森，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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