芳基断-胆二烯衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 提供了式（Ⅰ）的２４－去甲－断－胆－５，７－二烯衍生物，其中Ａ是单键或双键，Ｂ是基团ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ＝ＣＨ或Ｃ≡Ｃ，Ｔ是基团ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］是Ｈ或ＯＨ，Ｃ（Ｒ，Ｒ）是ＣＨ↓［２］或Ｃ＝ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［２］是ＣＨ↓［３］且Ｒ↑［４］是Ｈ，或者Ｒ↑［２］是Ｈ且Ｒ↑［４］是ＣＨ↓［３］，Ｌ是苯基且Ｒ↑［５］是ＯＨ或Ｃ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＯＨ，或者Ｌ－Ｒ↑［５］是５位被Ｃ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＯＨ取代的２－呋喃基，条件是当Ｌ是苯基，Ａ是单键，Ｂ是Ｃ≡Ｃ，Ｔ是ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］各自是ＯＨ，Ｃ（Ｒ，Ｒ）是Ｃ＝ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［２］是ＣＨ↓［３］，Ｒ↑［４］是Ｈ且Ｒ↑［５］是Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＯＨ时，Ｒ↑［５］必须在邻位或对位。式（Ⅰ）化合物用于治疗或预防维生素Ｄ依赖性疾病，尤其是牛皮癣、基层细胞癌、角化作用疾病和角化病、白血病、骨质疏松、伴随肾衰竭的甲状旁腺功能亢进、移植排斥反应和移植物抗宿主病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的断胆二烯(secocholadiene)，尤其是式(I)的24-去甲-断-胆-5，7-二烯衍生物 其中A是单键或双键，B是基团CH2CH2、CH＝CH或C≡C，T是基团CH2或CH2CH2，R1和R3是H或OH，，C(R，R)是CH2或C＝CH2，R2是CH3且R4是H，或者R2是H且R4是CH3，L是苯基且R5是OH或C(C1-4烷基)2OH，或者L-R5是5位被C(C1-4烷基)2OH取代的2-呋喃基，条件是当L是苯基，A是单键，B是C≡C，T是CH2，R1和R3各自是OH，C(R，R)是C＝CH2，R2是CH3，R4是H且R5是C(CH3)2OH时，R5必须在邻位或对位。本专利技术还涉及式I化合物的制备方法，含有式I化合物的药物组合物，以及式I化合物用于治疗维生素D依赖性疾病和用于制备治疗维生素D依赖性疾病的药物组合物的应用。术语“维生素D依赖性疾病”是指通过给予具有维生素D活性的化合物，例如维生素D3或衍生物，尤其是其羟基化的衍生物(如骨化三醇或钙泊三醇)可治疗或预防的疾病。这类疾病的实例有过度增殖性皮肤疾病，例如牛皮癣、基层细胞癌、角化作用疾病和角化病；肿瘤疾病，如白血病；皮脂腺疾病，如痤疮和脂溢性皮炎；骨质疏松；伴随肾衰竭的甲状旁腺功能亢进；以及需调节免疫系统的疾病，如移植排斥反应和移植物抗宿主病。优选的C1-4烷基是直链烷基，例如乙基、丙基，特别是甲基。优选的式I化合物是下述化合物，a)其中R1是H或OH且R3是OH，和/或b)其中L是苯基，B是CH2CH2或C≡C，R1和R3是OH且R5是C(CH3)2OH，优选的是c)其中A是单键，B是C≡C且T是CH2，例如(7E)-(1R，3R，20R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-二去甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。其它优选的化合物是(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇，(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇，(7E)-(1R，3R)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇，(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇，(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇，(7E)-(1R，3R，20S)-23-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-1，3-二醇，(7E)-(1R，3R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-D-高(homo)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7，17-三烯-22-炔-1，3-二醇，(5Z，7E)-(1S，3R，21R)-23-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基)-D-高-24-去甲-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-22-炔-1，3-二醇。其它优选的化合物是那些其中L是2-呋喃基，A是单键，B是C≡C，T是CH2，R2是CH3且R4是H的化合物，例如(7E)-(1R，3R)-23-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基)-19，24-去二甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-炔-1，3-二醇。式I化合物可通过使含于式II化合物中的甲硅烷基-保护基开裂而获得， 其中A、B、L、T、R、R2和R4如上所述，R10和R30是H或OSi(CH3)2-叔丁基且R50是OSi(CH3)3、OSi(CH3)2-叔丁基或C(C1-4烷基)2OSi(CH3)3。上文的式II中间体和那些式IV、IVa和V化合物都是新化合物，因此它们是本专利技术的另一个目的。开裂反应可通过四丁基氟化铵(TBAF)在溶剂，如THF中进行。式II化合物可通过将式III的膦基氧化物(phosphinoxyde) 与式IV的酮 偶联获得。该偶联反应可通过将膦基氧化物的THF溶液与丁基锂反应，然后与式IV的酮在-78℃下反应进行。其中R50是C(C1-4烷基)2OSi(CH3)3的酮IV可通过式V的二醇的氧化反应，然后甲硅烷基化获得， 式V中，R5是C(C1-4烷基)2OH。该氧化反应的产物是式IVa的羟基-酮 该氧化反应可用重铬酸吡啶鎓(PDC)在DMF或二氯甲烷中进行。甲硅烷基化反应可通过酮中间体与1-三甲基甲硅烷基咪唑在THF或二氯甲烷中于0℃下反应进行，该反应也可采用与咪唑和三甲基甲硅烷基氯的混合物进行。其中R50是OSi(CH3)3或OSi(CH3)2-叔丁基的酮IV可通过将式V的醇-酚(其中R5是OH)进行甲硅烷基化，然后氧化获得。酚羟基的甲硅烷基化可用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在DMF或二氯甲烷中进行。氧化反应可用PDC在DMF进行。其中R5是C(C1-4烷基)2OH的二醇V可通过将式VI的醇-酯 与甲基氯化镁在THF中于0℃下反应获得。其中L是苯基，R5是OH且B是C≡C或CH＝CH的醇-酚V可通过将式VII或VIII的醇 或 与碘代苯酚在钯催化剂和碘化铜(I)的存在下在哌啶或2，2，6，6-四甲基哌啶中进行偶联反应获得。同样，其中B是C≡C或CH＝CH的式VI醇-酯可通过式VII或VIII的醇溶液与式Hal-L-COOEt的卤化物，如碘苯甲酸乙酯，在二(三苯膦)二氯化钯(II)和碘化铜(I)的存在下反应获得。其中B是CH2CH2的醇-酯VI可通过催化氢化(如用Pd/C在乙醇中)其中B是C≡C的相应的醇-酯VI获得。化合物VIII可由化合物VII通过在甲苯中与三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈反应获得。式VII化合物可通过将相应的式IX化合物 进行脱保护反应获得，如在THF中用氢氟酸或干燥的TBAF进行。式IX化合物可与式Hal-L-COOEt的卤化物，如2-溴代呋喃-5-基羧酸乙酯在二(三苯膦)二氯化钯(II)和碘化铜(I)的存在下反应。将所得的酯脱保护，如在THF中用氢氟酸脱保护，得到相应的式VI的醇酯。式IX化合物可由式X化合物 在THF中于-78℃下与丁基锂反应获得。式X化合物可由式XI的醛 与四溴甲烷在二氯甲烷中在三苯膦的存在下于-20℃下反应获得。式XI的醛可通过例如将式XII的醇 在二氯甲烷中用催化量的四丙基过钌酸铵(TPAP)在分子筛的存在下并使用N-甲基吗啉氧化物为共氧化剂氧化获得，或者用草酰氯、DMSO和三乙胺在二氯甲烷中氧化获得。非天然构型的醚-醇XII(R2＝H，R4＝CH3)可通过将相应的天然构型的醛XI用1，5-二氮杂双环壬-5-烯(DBN)在THF中差向异构化，然后用硼氢化钠还原，再经色谱分离所需醇XII而得到。其中T是CH2CH2的式XII化合物可按照欧洲专利申请95117037.2(RA本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的２４－去甲－断－胆－５，７－二烯衍生物＊＊＊ Ⅰ其中Ａ是单键或双键，Ｂ是基团ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、ＣＨ＝ＣＨ或Ｃ≡Ｃ，Ｔ是基团ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］是Ｈ或ＯＨ， Ｃ（Ｒ，Ｒ）是ＣＨ↓［２］或Ｃ＝ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［２］是ＣＨ↓［３］且Ｒ↑［４］是Ｈ，或者Ｒ↑［２］是Ｈ且Ｒ↑［４］是ＣＨ↓［３］，Ｌ是苯基且Ｒ↑［５］是ＯＨ或Ｃ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＯＨ，或者Ｌ－Ｒ↑［５］是５位被Ｃ（ Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＯＨ取代的２－呋喃基，条件是当Ｌ是苯基，Ａ是单键，Ｂ是Ｃ≡Ｃ，Ｔ是ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］各自是ＯＨ，Ｃ（Ｒ，Ｒ）是Ｃ＝ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［２］是ＣＨ↓［３］，Ｒ↑［４］是Ｈ且Ｒ↑［５］是Ｃ（ＣＨ ↓［３］）↓［２］ＯＨ时，Ｒ↑［５］必须在邻位或对位。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P巴比尔，F鲍尔，P莫尔，M马勒，W皮尔逊，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]