新的2-(亚氨基甲基)氨基-苯基衍生物,其制备方法、作为药物的应用及其药物组合物技术

本发明专利技术涉及新的２－（亚氨基甲基）氨基－苯基衍生物，其制备方法、其作为药物的应用以及含有该化合物的药物组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法、作为药物的应用及其药物组合物的制作方法
本专利技术涉及2-(亚氨基甲基)氨基-苯基的新的衍生物，该衍生物具有抑制NO-合酶产生一氧化氮NO的活性和/或捕获活泼氧物质(ROS)的活性。本专利技术涉及以下所定义的通式(I)的衍生物，其制备方法、含有该衍生物的药物制剂及其治疗用途，特别是其作为NO-合酶抑制剂和活泼氧物质的选择性或非选择性捕获剂的用途。由于NO和ROS在病理生理学中的潜在作用，通式(I)所示的新的衍生物可能会在与这些化学物质有关的疾病的治疗过程中产生有益的或良好的效果。具体地讲·心血管和脑血管疾病，包括，例如动脉粥样硬化、偏头痛、动脉压过高、脓毒性休克、局部缺血或出血性心脏脑梗塞、局部缺血和血栓形成。·中枢或外周神经系统疾病，例如神经变性疾病，具体地讲，是脑梗塞、蛛网膜下出血、衰老、老年性痴呆，包括早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏症、Creutzfeld Jacob病和朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化，以及疼痛、大脑和骨髓损伤、对鸦片制剂、酒精和成瘾性物质成瘾、勃起和生殖疾病、认知障碍、脑病、病毒或毒物引起的脑病。·骨骼和肌神经肌肉接合点疾病(肌病缩、瞳症)以及皮肤病。·增殖性疾病和炎症性疾病，例如动脉粥样硬化、肺高压、呼吸抑制、肾小球性肾炎、门静脉高血压、牛皮癣、关节病和类风湿性关节炎、纤维组织形成、淀粉样变性、胃肠系统炎症(结肠炎、节段性回肠炎)或肺系统和导气管炎症(哮喘、窦炎、鼻炎)。·器官移植。·自身免疫疾病和病毒性疾病，例如狼疮、爱滋病、寄生物和病毒感染、糖尿病、多发性硬化。·癌症。·与中毒(镉中毒、吸入正己烷、杀虫剂、除草剂)有关的神经疾病、与治疗(放疗)有关的神经疾病或基因病变引起的疾病(威尔逊氏病)。·其特征在于NO和/或ROS过度生产或功能障碍的所有疾病。在所有这些疾病中，有实验证据证明其与NO或ROS有关《药物化学杂质》(1995)38，4343-4362；《自由基生物医学》(1996)20，675-705；《神经科学家》(1997)3，327-333。此外，NO合酶抑制剂、其用途以及最近出现的将这些抑制剂与具有抗氧剂或抗自由基特性的物质联用在以前的专利中已有记载(US专利5081148；US专利5360925和未公开的专利申请)。本专利技术涉及2-(亚氨基甲基)氨基-苯基、其制备方法及其治疗用途。本专利技术的化合物为通式(I)的化合物或其盐 其中A表示下式的基团 其中R1和R2彼此独立地表示氢原子、卤素、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R3表示氢原子、含1-6个碳原子的直链或支链烷基或-COR4基团，R4表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或下式的基团 其中R3具有上述含义，或下式的基团 其中R5表示氢原子、羟基或含1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；B表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基、碳环芳基或含1-4个选自O、S、N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基视具体情况而定被一个或多个选自含1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基取代；X表示-Z1-、-Z1-CO-、-CH＝CH-CO-、-Z1-NR3-CO-、-Z1-NR3-CS-、-Z1-NR3-SO2-或单键；Y表示选自-Z2-Q、哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶、-NR3-Z2-Q-、-NR3-CO-Z2-Q-、-NR3-NH-CO-Z2-、-NH-NH-Z2-、-NR3-O-Z2-、-NR3-SO2-NR3-Z2-、-O-Z2-Q-、-O-CO-Z2-Q-或-S-Z2-Q-的基团，其中Q表示单键、O-Z3、R3-N-Z3或S-Z3；Z1、Z2和Z3彼此独立地表示单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基；优选Z1、Z2和Z3表示-(CH2)m-，m是0-6的整数；R6表示氢原子或羟基。含有不对称中心的通式(I)化合物存在异构体形式。这些化合物的外消旋和对映体形式也包括在本专利技术的范围内。本专利技术的化合物可以以碱或加成盐的状态存在，特别是与无机或有机酸形成的盐或与碱形成的盐，特别是以水合物、盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐的形式存在。含1-6个碳原子的直链或支链烷基具体地是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基是指其烷基部分具有上述含义的基团。卤素是指氟、氯、溴或碘原子。具体地讲，本专利技术涉及在实施例中描述的如下通式(I)的化合物(某些情况下为盐的形式)-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-苯基}-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-苯基]甲基}-苯甲酰胺；-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-苯基]甲基}-苯甲酰胺；-3，5-二甲氧基-4-羟基-N-{4-苯基]甲基}-苯甲酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{4-苯基]乙基}-苯甲酰胺；-4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基-N-{4-苯基]乙基}-苯甲酰胺；-3，5-二甲氧基-4-羟基-N-{4-苯基]乙基}-苯甲酰胺；-3，4，5-三羟基-N-{4-苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-{4--1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4--1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4--1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-{4-苯基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-N-{4--1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4--1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N--1-氧代-2-丙烯基}-1-哌嗪基]苯基]]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{3-苯基]甲基}-苯甲酰胺；-N--N’-{{4-苯基]甲基}-脲；-N--2-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N--4-羟基苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4--1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N--N’-{{4-苯基]羰基氨基}-脲；-N--N’-{{4-苯基]甲基}-硫脲；-N--N’-{2-{4-苯基]乙基}-脲；-N-(4-{4--1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N--1H-1，4-二氮杂-1-基}苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-(R)-N-{4--1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-(S)-N-{4--1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-N-{2-苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-{4-(4--1-哌嗪基)苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-2-{4-苯基}乙基3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯；-2-{3-苯基}乙基3，5-二-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯；-2-{2-苯基}乙基3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-苯甲酸酯；及其盐，特别是其盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐或半富马酸盐。一般来说，优选如下通式(I)的化合物，其中-X表示含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，Y表示哌嗪、高本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ａ表示： 下式的基团 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地表示氢原子、卤素、羟基、含１－６个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基， Ｒ↓［３］表示氢原子、含１－６个碳原子的直链或支链烷基或－ＣＯＲ↓［４］基团， Ｒ↓［４］表示含１－６个碳原子的直链或支链烷基， 或下式的基团 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［３］具有上述含义 或下式的基团 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［５］表示氢原子、羟基或含１－６个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基； Ｂ表示含１－６个碳原子的直链或支链烷基、碳环芳基或含１－４个选自Ｏ、Ｓ、Ｎ的杂原子的５或６元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基视具体情况而定被一个或多个选自含１－６个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基取代； Ｘ表示－Ｚ↓［１］－、－Ｚ↓［１］－ＣＯ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ－、－Ｚ↓［１］－ＮＲ↓［３］－ＣＯ－、－Ｚ↓［１］－ＮＲ↓［３］－ＣＳ－、－Ｚ↓［１］－ＮＲ↓［３］－ＳＯ↓［２］－或单键； Ｙ表示选自－Ｚ↓［２］－Ｑ、哌嗪、高哌嗪、２－甲基哌嗪、２，５－二甲基－哌嗪、４－氨基哌啶、－ＮＲ↓［３］－Ｚ↓［２］－Ｑ－、－ＮＲ↓［３］－ＣＯ－Ｚ↓［２］－Ｑ－、－ＮＲ↓［３］－ＮＨ－ＣＯ－Ｚ↓［２］、－ＮＨ－ＮＨ－Ｚ↓［２］－、－ＮＲ↓［３］－Ｏ－Ｚ↓［２］－、－ＮＲ↓［３］－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↓［３］－Ｚ↓［２］－、－Ｏ－Ｚ↓［２］－Ｑ－、－Ｏ－ＣＯ－Ｚ↓［２］－Ｑ－或－Ｓ－Ｚ↓［２］－Ｑ－的基团， 其中Ｑ表示单键、Ｏ－Ｚ↓［３］、Ｒ↓［３］－Ｎ－Ｚ↓［３］或Ｓ－Ｚ↓［３］； Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］和Ｚ↓［３］彼此独立地表示单键或含１－６个碳原子的直链或支链亚烷基；优选Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］和Ｚ↓［３］表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，ｍ是０－６的整数； Ｒ↓［６］表示氢原子或羟基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PE查布里尔德拉萨尤尼瑞，S奥温，D比格，M奥古特，
申请(专利权)人：科学研究与运用咨询公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]